良药变毒药：硝普钠致氰化物中毒案例分析

来源：丁香园作者：周利
硝普钠在临床上主要用于治疗高血压危象，全身麻醉时控制性降压，严重心力衰竭时减轻心脏前后负荷及伴随心肌梗死的严重心衰。肾功能不全、输注速度过快、输注时间过长会导致氰化物在体内蓄积中毒。笔者在临床遇到一例因心衰使用硝普钠发生精神紊乱的患者，遂对此进行分析以探讨硝普钠中枢毒性的发生特点和处理方法。
病例简介
患者男，82 岁。因「反复胸闷、气促 10 余年，加重 1 周」入院。患者 10 余年前冠脉造影提示冠心病并植入支架 1 枚，近 1 周感胸闷、气促加重来诊。既往有高血压病史 15 年余，最高血压达 180/100 mmHg，目前服用左旋氨氯地平 5 mg qd，血压控制在 130～140/70～80 mmHg；否认糖尿病等慢性病及传染病史，无烟酒等不良嗜好，无药物过敏史。
查体
T36.7℃，P 70 次 / 分，R18 次 / 分，BP150/94 mmHg。神志清楚，双肺呼吸音低，可闻及散在湿罗音。心率 70bpm，律齐，未闻及杂音。双下肢中度凹陷性水肿。
入院诊断
冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI 术后，心功能Ⅱ级；慢性心力衰竭；高血压病 3 级，很高危组。
治疗经过
入院给予降压、扩冠、利尿、抗血小板聚集等治疗。第 2 天患者走路后出现气促、呼吸困难，咳嗽，喉中有痰、无力咳出，心电监护提示：BP 190/92 mmHg，SpO280%，HR 80bpm，急予吸痰、呼吸机辅助通气，硝普钠静脉泵入降压等对症治疗。
第 3 天患者出现深大呼吸、嗜睡等表现，动脉血气提示酸中毒，血压仍波动于 180～190/80～96 mmHg 之间。即予调整呼吸机氧浓度，纠酸，并加大硝普钠泵速以降压。
第 5 天患者行纤支镜检查示支气管内痰液堵塞，予吸痰后患者 SpCO2、SpO2 明显改善。后又纤支镜吸痰 2 次，患者呼吸困难明显好转，遂于第 7 天停用呼吸机。家属诉患者夜间时有胡言乱语。
第 8～10 天患者频繁出现夜间躁动、胡言乱语，遂请精神心理科会诊排除精神病可能。
第 10～11 天逐步增加口服降压药，同时逐渐减少硝普钠用量，至第 11 天停用硝普钠。
停用硝普钠以后，患者情绪逐渐平稳，未再发生胡言乱语现象，且血压平稳，心衰明显纠正，第 15 天出院。
病例分析
患者在连续静脉输注硝普钠第 6 天后开始出现躁动、胡言乱语等精神紊乱表现，考虑由于硝普钠中毒所致可能性大。随着硝普钠使用时间的延长，患者精神症状加重，第 11 天停用硝普钠后上述症状逐渐缓解至消失。从病情变化可以看出，患者出现精神紊乱的表现与硝普钠的使用具有时间相关性。
硝普钠致氰化物中毒
硝普钠含有 44% 的氰化物，这些氰化物可以不经过酶代谢，直接从硝普钠中释放出来。氰化物在肝脏硫代硫酸钠参与下代谢为硫氰酸盐，并由肾脏排出体外。硝普钠的毒性反应主要来自其代谢产物氰化物和硫氰酸盐。
从硝普钠的药物代谢过程可以看出，氰化物的清除需要正常的肝肾功能和足够的硫代硫酸钠。当肾功能不全时，硫氰酸盐的排泄减慢，会导致硫氰酸盐的蓄积中毒。但硫氰酸盐的毒性作用很低，仅为氰化物毒性的 1/200。
马丁代尔药物大辞典指出：「氰化物中毒或超量时，可出现反射消失、昏迷、心音遥远、低血压、脉搏消失、皮肤粉红色、呼吸浅、瞳孔散大等表现。硫氰酸盐中毒或超量时，可出现运动失调、视力模糊、谵妄、眩晕、头痛、意识丧失、恶心、呕吐、耳鸣、气短等。硝普钠治疗如果超过 72 h，应监测氰化物浓度，血药浓度不能超过 1 μg/mL，血清浓度不能超过 80ng/mL。硫氰酸盐血药浓度不能超过 100 μg/mL」。
因目前很多医疗机构还没有针对氰化物和硫氰酸盐稳定的监测方法，无法及时监测药物浓度，所以临床使用硝普钠时无法很好评估硝普钠的中毒剂量。
临床有一些报道指出硝普钠中毒的风险与输注速度和浓度、输注时间及患者的肾功能相关。若短时间内大量输注硝普钠，体内产生的氰化物的量超过机体所能代谢的量，就会产生氰化物的蓄积中毒。
关于输注速度，说明书中指出硝普钠应先用 5% 葡萄糖注射液溶解，再用 5% 葡萄糖注射液稀释至 50～200 μg/mL 静脉输注。起始速度 0.5 μg/kg/min，根据治疗反应以 0.5 μg/kg/min 递增，逐渐调整剂量。常用剂量为 3 μg/kg/min，极量为 10 μg/kg/min。关于输注时间，文献报道大部分中枢毒性都是发生在硝普钠输注的第 5 日。
关于肾功能，有研究发现，肾功能不全的患者接受硝普钠输注通常会出现氰化物和硫氰酸盐的血药浓度升高，以及相应的中毒症状。故在临床使用硝普钠的过程中需要密切关注药物输注的时间、浓度及患者的肾功能。在老年人及肾功能不全的患者中尤其应该注意监测其用药反应，避免出现蓄积中毒表现，保证用药安全。
总结
硝普钠在临床上应用十分广泛，使用不当极易产生毒性，且其毒性表现常与基础疾病症状相似，需要从疾病进展和药物使用的时间节点上予以辨别。若条件允许，监测氰化物和硫氰酸盐的血药浓度也是一种帮助鉴别药物不良反应的可选方法。输注时间过长、浓度过大和肾功能不全是发生硝普钠中毒的重要因素。
若硝普钠中毒症状持续不能缓解，还可加用硫代硫酸钠来促进氰化物代谢，促进硫氰酸盐经肾排泄；或予血液透析清除体内蓄积的氰化物及硫氰酸盐。
参考文献
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