抗HCV直接抗病毒药与其他药物的相互作用

抗HCV直接抗病毒药与其他药物的相互作用
来源：中华试验和临床感染病杂志
丙型肝炎病毒 直接抗病毒药物 蛋白酶抑制剂 聚合酶抑制剂

作者  张莹 冷雪君 颜学兵
       徐州医学院附属医院感染性疾病科

直接抗病毒药（DAAs）上市之前，抗丙型肝炎病毒（HCV）的标准治疗方案是长效干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV），即PR方案，联合治疗24周或48周。对有干扰素（IFN）使用绝对禁忌证的慢性丙型肝炎（CHC）患者而言，应考虑以DAAs为基础的治疗方案。目前国内部分CHC患者可通过其他途径自行购买到抗-HCV的DAAs，但DAAs的临床应用在国内外尚存在一定争议。继2014年欧洲肝病学会（EASL）先后提出的两个指南及2015年美国肝病学会指南后，2015年EASL再次更新了丙型肝炎的治疗指南。此文主要将已经上市的DAAs进行简介，并对2015年EASL推荐的抗HCV治疗指南中提及的DAAs与其他药物之间的相互作用进行编译和分析，旨在指导DAAs的临床应用。

一、已批准上市（国外）的DAAs药物

（一）单一形式上市的常用DAAs

1. 针对NS3/4A靶点的蛋白酶抑制剂（PI），第一代PI已不常用。代表药物为西咪匹韦（SMV）胶囊，150 mg/粒，每日晨1粒，用量为150 mg/d，与血浆蛋白（＞99.9%）紧密结合，特别是白蛋白，主要通过胆汁排泄。轻、中、重度肾功能损害的HC患者不需调整使用剂量。肌酐清除率（Cr）＜ 30 ml/min或终末期肾病（ESRD）的CHC患者（包括透析患者），无推荐使用剂量。SMV蛋白结合率高，透析不可清除。

2. 针对NS5A靶点的蛋白抑制剂，代表药物为达卡他韦（DCV）片剂，30 mg/片或60 mg/片，每日晨1片。用量为60 mg/d，减少剂量时为30 mg/d。约90%以原型从粪便排泄，10%从尿液中排泄。轻、中、重度肝功能损害而无HCV感染的患者，DCV药物总浓度低于肝功能损害的CHC患者体内浓度。由此可见，肝功能损害对DCV的游离浓度无显著影响，即轻、中、重度肝功能损害的CHC患者无需调整使用剂量。肾功能损害患者亦无需调整DCV剂量。

3. 针对NS5B靶点的聚合酶抑制剂，代表药物有索非布韦（SOF）片剂，属于核苷酸类似物，400 mg/片，每日晨1片。达萨布韦（DSV）片剂属于非核苷酸类似物，250 mg/片，早晚各1片。SOF用量为400 mg/d，约80%从肾脏排泄，15%从粪便排泄，由此可知SOF使用时需监测肾功能。对于严重肾脏损伤，即肾小球滤过率（GFR）＜ 30 ml/min/1.73 m2，或ESRD的CHC患者，尚无SOF推荐使用剂量。轻度肝功能损害的CHC患者，SOF暴露浓度并无明显变化，但在中度肝功能损害患者中其变化率增加了2.3倍。SOF在用药12～24周后明显耐受，故目前SOF + PR方案疗程为12周。DSV主要经肝脏代谢，代谢产物主要通过胆汁排泄及粪便清除，少量通过肾脏清除。

（二）3种以固定剂量复合制剂（FDC）形式上市的DAAs

1. SOF/雷迪帕韦（ledipasvir，LDV）：SOF 400 mg/LDV 90 mg，每日晨1片。LDV主要通过胆汁排泄，经肾脏排泄约为1%。严重肝功能损害和肝功能正常CHC患者中，LDV血浆暴露浓度相似，故LDV用于肝功能损害的CHC患者无需调整剂量。轻、中度肾功能损害患者无需调整SOF/LDV剂量，伴有严重肾功能损害（GFR＜30 ml/min/1.73 m2）或者ESRD需血液透析的CHC患者，尚无推荐使用剂量。

2. 帕利瑞韦（PTV）/翁比他韦（OBV）/利托那韦（RI）：即Technivie，PTV 75 mg/OBV 12.5 mg/RI 50 mg，每日晨2片。PTV通过CYP3A4代谢，仅需给予小剂量的CYP3A抑制剂RI作为药代动力学增效剂，使用PTV时需每日监测。PTV和OBV主要通过粪便排泄。

3. PTV/OBV/DSV/RI：即Virekira Pak。该药在Technivie基础上加用DSV，DSV在基因型（GT）1 HC患者中的使用剂量为250 mg。轻中度肝功能损害的CHC患者无需调整使用剂量。但此种组合剂量禁用于重度肝功能损害的HC患者。目前国外被批准抗HCV的DAAs均需在进餐时服用，且第一代PI最好与含有一定量脂类的食物同时服用，才有利于吸收。且需要根据HCV不同GT来选择药物并采取不同的治疗方案。

二、抗HCV DAAs与药物间的相互影响

随着抗HCV DAAs在国外陆续上市，其在我国的应用也越来越广泛，但目前该类药物应用中尚存在一定的问题，与很多药物同时应用时存在问题，以下主要是抗HCV DAAs与几大类药物同时使用时应注意的问题。

1. HCV DAAs与降脂药物间相互作用

DCV可与多数降血脂药物发生相互作用，如可与所有他汀类药物发生相互作用，但与贝特类药物均不发生作用；SOF与降脂药物间无相互作用，DAAs单用时与他汀类发生相互作用的几率低于SOF/LDV和Virekira Pak，有些DAAs甚至不能与降血脂药物同时应用，如SOF/LDV不可与瑞舒伐他汀同时使用，Virekira Pak不可与阿贝伐他汀、吉非罗齐、洛伐他汀或辛伐他汀同时应用。氯贝丁酸衍生物类的降脂药物（如苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐）与SMV、DCV、SOF、SOF/LDV同时应用时无相互作用，但与Virekira Pak同时应用时可产生相互作用，特别是与吉非罗齐，两者不可同时应用，详见表1。

表1 HCV DAAs 与降脂药物间相互作用


2. HCV DAAs与中枢神经系统药物相互作用

中枢神经系统的药物分为抗抑郁和抗精神病（躁狂）药物两大类，抗精神病药物与抗HCV DAAs发生相互作用的几率高于抗抑郁药物，主要为PI第二代SMV，而SOF、SOF/LDV、DCV与中枢神经系统药物不发生相互作用。由于Virekira Pak中含有第二代PI，故与中枢神经系统药物间发生相互作用的几率高于单药SMV，详见表2。


表2 HCV DAAs 与中枢神经系统药物间相互作用


3. HCV DAAs与心血管药物的相互作用

SMV与心血管药物同时应用时发生相互作用的几率低于含第二代PI的Virekira Pak。SMV、Virekira Pak与心血管药物同时应用需调整剂量，使用时需监测心电图和肾功能，但Virekira Pak不可与胺碘酮、阿利克仑同时使用。与心血管药物发生相互作用的几率：SOF＜SOF/LDV＜DCV＜SMV＜Virekira Pak。由于可发生致死性心动过缓，胺碘酮不可与DCV、SOF、SOF/LDV或Virekira Pak同时应用。β受体阻滞剂与DAAs间发生相互作用的几率小于其他心血管药物。与DAAs发生相互作用的几率顺序：β受体阻滞剂 ＜ 抗血小板抗凝剂 ＜ 高血压和心功能衰竭药物 ＜ 抗心律失常药 ＜ 钙通道拮抗剂，详见表3。

表3 HCV DAAs 与心血管药物间相互作用
  

DAAs目前在国内尚未正式批准上市，国内抗HCV治疗的主要方案仍为PR。部分不能应用IFN或RBV的CHC患者，如肝硬化合并其他疾病的特殊人群，通过各种途径购买到DAAs。对于这些特殊人群，应用DAAs时应高度重视DAAs与其他药物间的相互作用。另外，在EASL及美国肝脏病学会制定的指南中指出，目前早期上市的DAAs尚存在一定问题，如单一用药则易发生耐药，同一药物对不同GT疗效不同，不能减量应用，一旦耐药后再用同类药物难以发挥作用，部分同一靶点DAAs仅能单一用药而不能与其他类药物同时应用，DAAs抗病毒治疗后病毒快转阴但并不能提示获得持续病毒学应答（SVR），故使用DAAs抗HCV治疗的长期有效性及安全性尚需进一步评估。基于DAAs与其他药物间的相互作用及以上多种因素，在临床实践中应谨慎选择适合CHC患者的治疗方案。

摘自：《中华实验和临床感染病杂志》(电子版) 2017年第11卷第2期

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