专家为您解答2014心律领域五大问题

专家为您解答2014心律领域五大问题

作者：责编 张永燊 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-14

　　一、房颤射频消融围术期抗凝：华法林仍为首选？

　　2014年4月17日在线发表于《循环》（Circulation）杂志的COMPARE研究显示，与停用华法林而用低分子量肝素过渡治疗相比，心房颤动（房颤）射频消融期间持续用华法林抗凝治疗可减少围术期卒中和轻微出血事件。

　　COMPARE研究设计为多中心、前瞻性、开放标签、随机、平行分组，共纳入1584例CHADS2评分≥1的受试者，按1:1的比例将其随机分为停用华法林组（n=790）和持续华法林治疗组（n=794），主要终点为消融术后48小时内血栓栓塞事件发生率。结果显示，停用华法林组有39例患者发生血栓栓塞事件[卒中3.7%（29例），短暂性脑缺血发作（TIA）1.3%（10例）]：阵发性房颤、持续性房颤和永久性房颤血栓栓塞事件数分别为2例（0.87%）、4例（2.3%）和33例（8.5%）。在持续华法林治疗组的永久性房颤患者中，仅观察到2例（0.25%）卒中（P＜0.001）。停用华法林治疗为围术期发生血栓栓塞的强预测因素（比值比为13，P＜0.001）。血栓栓塞事件的显著多变量预测因素还包括女性（P=0.03）、CHADS2评分＞2（P＜0.001）和永久性房颤（P＜0.001）。

　　Q 房颤射频消融围术期应用新型口服抗凝药还是华法林更好？（中国医学科学院北京协和医院杨德彦医师）

　　首都医科大学附属安贞医院马长生教授：除了COMPARE研究，欧洲心律学会的调查也显示，多数中心在房颤射频消融围术期采取不间断华法林的抗凝方法。然而，华法林的应用存在诸多问题，如起效慢、治疗窗口窄、食物与药物相互作用及受代谢遗传变异性影响等。

　　2012年，拉基雷迪（Lakkireddy）等发表在《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）的一项多中心观察性研究显示，房颤射频消融围术期达比加群组发生3例栓塞事件，华法林组未发生栓塞事件；大出血事件和总出血事件发生率达比加群组也显著高于华法林组（6%对1%，14%对6%）。然而，达比加群的半衰期约为12~14小时，该研究仅手术当天清晨停药一次，术后3小时即恢复用药，不能显著降低血药浓度和抗凝效应。之后发表的数项研究延长了术前或术后给药时间，结果均显示达比加群出血和栓塞事件发生率与不间断华法林抗凝策略相似。近期陆续又发A表了一些关于利伐沙班和阿哌沙班围术期抗凝的研究，同样显示与华法林抗凝安全性及有效性相当。

　　因此，采取合理的给药方案，新型口服抗凝药应用于房颤射频消融围术期应该是安全可行的。然而，在实际应用中仍存在诸多问题，如不同肾功能状况的患者术前和术后何时给药、术中激活凝血时间（ACT）维持的合适范围如何、出现出血并发症时怎样逆转其抗凝效应、不同种类的新型口服抗凝药如何选择等。尽管如此，新型口服抗凝药在房颤射频消融围术期仍然有着广阔的应用前景。

　　大连医科大学附属第一医院杨延宗教授：既往一般建议在房颤射频消融术前停用华法林，给予低分子量肝素或普通肝素作为华法林的过渡治疗，但频繁监测及过渡后抗凝需要重新达标等不利于广泛开展。笔者研究显示，经验性抗凝的ACT达标率仅为74.1%，特别是大体重患者经验性抗凝强度不足。随着新型口服抗凝药的问世，人们对围术期抗凝策略选择有了新的期待。

　　一项研究入选9个中心的6454例房颤射频消融患者，分为8mm消融导管+过渡抗凝组、盐水灌注导管+过渡抗凝组和盐水灌注导管+华法林抗凝组。结果显示，3组术中和术后早期大出血和心包积液发生率相似，围术期卒中和TIA发生率在3组分别为1.1%、0.9%和0%（P＜0.05），提示灌注导管联合华法林连续抗凝是安全的，且疗效优于过渡治疗。此后，多项研究均证实了围术期应用华法林抗凝的安全性和有效性。

　　随着新型口服抗凝药在房颤抗凝领域的地位不断提高，相继有针对房颤射频消融围术期抗凝的研究发表。凯泽（Kaiser）等入选254例房颤射频消融患者，分别应用达比加群或华法林围术期抗凝，结果显示两组血栓栓塞及出血风险相似。此后多项病例对照或回顾性研究均证实应用达比加群抗凝的安全性和有效性与华法林相似。长尾（Nagao）等入选324例房颤射频消融患者，应用阿哌沙班或华法林围术期抗凝，仅1例（0.4%）华法林组患者术中发生血栓栓塞；两组大出血发生率均为1%，轻微出血发生率分别为4%和5%，均无统计学差异。另一项多中心前瞻性研究比较了房颤射频消融围术期应用利伐沙班（n=321）和华法林（n=321）抗凝，术后随访30天显示，两组大出血、轻微出血及血栓栓塞发生率均相似（P＞0.05）。根据上述研究，似乎新型口服抗凝药在射频消融围术期抗凝的应用受到肯定，但由于目前研究规模和数量依然不够，并且研究结果并非一致，如已有荟萃分析和观察性研究显示达比加群较华法林会升高出血和血栓栓塞风险。

　　因此，关于房颤射频消融围术期新型口服抗凝药的使用尚存争议，最新国际房颤指南也仅谨慎指出围术期肝素过渡并适时重启新型口服抗凝药是可行的。同时，由于缺乏相应的出血对抗药物，新型口服抗凝药围术期应用还有待于更多临床研究和观察。总之，目前有关围术期抗凝的研究证据更倾向于支持华法林优于新型口服抗凝药。

　　二、如何维持房颤治疗的长期有效性？

　　2014年发表在《心律》（Heart Rhythm）杂志的一项纳入3058例房颤患者的研究随访10年显示，射频消融可降低心血管死亡率。

　　2014年美国心律学会年会公布的ARREST-AF研究入选281例房颤射频消融患者，其中149例患者射频消融后存在房颤危险因素。术后69例患者接受危险因素干预（干预组），89例患者拒绝危险因素干预（对照组）。结果为，与对照组相比，干预组患者出现更显著的体重下降及血压、血脂、血糖良好控制（P＜0.01），且房颤负荷、持续时间、症状严重程度均明显下降（P＜0.001）；干预组左房容积指数、室间隔厚度均较对照组出现更加显著的下降（P＜0.001）；干预组和对照组单次消融后，分别有32.9%和9.7%的患者维持窦性心律（窦律）（P＜0.001），多次消融后分别有87%和17.8%的患者维持窦律（P＜0.001）；干预组和对照组须服抗心律失常药物者比例分别为16%和42%。多变量回归分析显示，房颤类型和房颤危险因素干预是消融成功维持窦律的独立预测因素，干预组消融远期窦律成功维持率接近对照组的5倍。

　　Q ARREST-AF研究对控制房颤危险因素对消融后房颤复发的作用和房颤上游治疗有什么启示？（杨德彦医师）

　　杨延宗教授：虽然ARREST-AF研究规模较小，固然需要扩大研究规模进一步证实，但其结果具有里程碑式的启示意义。众所周知，高血压、糖尿病、肥胖、饮酒过量、睡眠呼吸暂停等均是房颤危险因素。但既往我们过多关注房颤射频消融，忽略了房颤病因治疗。ARREST-AF研究很好地诠释了房颤危险因素干预对房颤基质的巨大逆转作用，其疗效令人叹为观止，远远高于目前认知的繁杂多样A的射频消融，使我们更深刻地理解房颤和心脏代谢危险因素之间的关系。积极干预房颤危险因素可有效改善房颤基质、显著提高房颤消融成功率、降低房颤负荷、减轻症状表现。与冠心病治疗更为重要的是干预冠心病危险因素一样，我们也要深刻认识房颤背后的危险因素和“致病基质”，不断提高医患双方对于房颤疾病的认知。射频消融后的复发不代表绝对的“成与败”，要善于应用心脏科的基础知识和技能，重视房颤病因治疗。

　　Q 房颤射频消融是否能最终改善患者的长期预后与生活质量？（航天中心医院赵运涛医师）

　　马长生教授：由于抗心律失常药物疗效有限，也不改善患者预后，射频消融成为房颤的重要治疗手段。射频消融对房颤预后改善最为重要的方面是减少卒中事件发生率。2012年发表在《心脏》（Heart）杂志的澳大利亚和英国多中心登记研究数据分析显示，射频消融组卒中和死亡率显著低于药物治疗A组，与正常人群发生率相似。我国台湾学者应用健保数据库的分析同样显示射频消融降低卒中风险，但在降低心力衰竭（心衰）和死亡发生率方面未达到统计学差异。

　　射频消融可延缓阵发性房颤进展为持续性房颤的进程。文献报告阵发性房颤药物治疗进展为持续性房颤的比例为5.5%~15%/年，而射频消融后仅为0.3%/年。即使初次消融后复发的患者，再次行消融窦性心律（窦律）维持率仍明显高于抗心律失常药物，且进展为持续性房颤的比例明显降低。荟萃分析结果显示，消融后维持窦律可使心衰患者射血分数提高11%，且多次消融后成功率与无心衰患者相似。此外，多项研究表明射频消融可减缓房颤患者认知功能障碍进展、减少二尖瓣功能性反流程度等，而且对于不同人群如高龄、长时程持续性房颤患者均有良好的安全性和有效性。

　　一系列研究证据表明射频消融使房颤患者获益是多方面的，这正是射频消融适应证不断得到扩展的前提。当然，目前大多数证据来自回顾性资料，研究设计也存在诸多问题，正在进行中的CABANA研究或许能为我们提供更有力的证据。

　　三、压力感应技术：可提高房颤消融成功率？

　　2014年发表在《心律》（Heart Rhythm）杂志的一项前瞻性研究入选75例有显著临床症状的阵发性房颤患者，予肺静脉隔离术（PVI）治疗。其中25例患者使用实时贴靠力监测指导消融（CF组），另外50例患者作为对照组使用标准无压力感应导管（标准组）。PVI术后所有患者须接受腺苷试验来判断是否存在隐性传导。

　　结果显示，CF组中有4对肺静脉存在隐性传导，标准组有35对（P=0.0029）。CF组无心律失常药物下单次手术的1年窦律维持率为88%，标准组则为66%（P=0.047）。该研究提示，使用实时贴靠力监测指导消融可以显著减少隐性传导的发生率，并提高远期窦律维持率。

　　Q ST压力导管是否能进一步提高房颤消融成功率？（上海交通大学附属第一人民医院周根青医师）

　　杨延宗教授：这是一个目前被广泛关注的问题。直至目前，房颤消融成功率依然高度依赖术者的个人技巧。实现充分和恒定的PVI实属不易。压力感知技术无疑是目前实现该目标最有希望的手段。研究发现，房颤APVI后复发与肺静脉与左房之间的传导恢复密切相关，而维持消融导管与心肌之间存在足够的贴靠力是产生有效透壁性损伤的必要保障。该技术通过头端压力这一指标显示贴靠和接触力，为形成确切的透壁消融提供了客观指标，对临床实践和科研均有较高价值。

　　目前越来越多电生理中心开始应用贴靠力监测来指导房颤消融手术，但尚缺乏大样本前瞻性研究结果来指导临床规范化应用。还需要更长期应用和更多中心、更大样本量的检验，才能最终证实该技术是否能够提高房颤消融的成功率，尤其是远期成功率。

　　笔者实际应用的体会是，该技术对初学者帮助很大，可以提高手术安全性，但对于成熟术者的帮助并不明显。而且由于该导管相对普通导管硬度高，对于高度依赖“手感”的术者会造成一定困扰，需要重新适应。

　　四、房颤持续时间越长，栓塞风险越高？

　　2014年发表在《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）的一篇文章对ACTIVE-A和AVERROES研究数据进行分析显示，6563例用阿司匹林的房颤患者中，阵发性、持续性和永久性房颤的年卒中发生率分别为2.1%、3.0%和4.2%；校正其他因素后，持续性房颤和永久性房颤的风险比分别为1.44和1.83。这项研究提示，房颤类型和持续时间与栓塞事件似乎存在联系。

　　Q 房颤持续时间和栓塞风险之间的关系如何？（杨德彦医师）

　　马长生教授：理论上，房颤持续时间越长，心房结构重构和纤维化程度越重、心房结构和功能变化越明显，因而可能更容易形成血栓。

　　近年来，“房颤负荷（AF Burden）”的概念越来越受到关注。早前的TRENDS研究显示房颤/房性心动过速（房速）负荷与栓塞事件独立相关，如果在既往30天内房颤/房速发作≥5.5小时，患者栓塞风险升高2倍。2013年发表在《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）的一项研究比较了阵发性和持续性房颤患者的无症状性脑缺血发生率和认知能力，结果显示持续性房颤组的无症状脑缺血区数量多于阵发性房颤组（P=0.04）。这似乎也证实了不同房颤类型对脑缺血事件的影响有一定差异。

　　然而，房颤患者栓塞事件的发生是一系列危险因素共同作用的结果，房颤持续时间是否影响栓塞事件仍然需要进一步研究证实。目前先进的远程持续监测装置有利于进一步明确两者间的关系。临床实际工作中，需要充分评估患者房颤负荷及发生栓塞事件的危险程度，认真分析个体化抗栓治疗的利弊，从而作出合理选择。

　　五、左心耳封堵：“PK”华法林不落下风

　　2014年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的PROTECT AF试验3.8年随访数据显示，在卒中发生风险较高的房颤患者中，左心耳封堵（LAA）在预防心血管不良事件复合终点的发生方面优于华法林。

　　Q LAA真的优于华法林吗？与不同达标组相比如何？（周根青医师）

　　上海交通大学医学院附属新华医院李毅刚教授：除了PROTECTAF研究，2014发表的PREVAIL研究比较了WatchmanLAA装置与长期使用华法林在非瓣膜病房颤患者中抗凝、预防卒中的疗效及安全性。该前瞻性、随机研究入选407例患者，随机分为LAA组（n=269）及华法林组（n=138）。随访18个月显示，两组在主要疗效复合终点（卒中、栓塞及心血管/不明原因死亡）发生率方面无显著差异，未达到预先设定的非劣效性标准；早期安全性事件发生率在LAA组为2.2%，显A著低于PROTECT AF研究结果，满足预设的安全性标准。即使采用更广泛的不良反应定义，不良事件发生率仍低于PROTECT AF研究结果（4.2%对8.7%；P=0.004）。该研究表明，LAA在预防缺血性卒中及降低分组7天后栓塞风险方面不劣于华法林。

　　2014年一篇关于LAA疗效及安全性的系统综述纳入17项研究，结果显示接受LAA的房颤患者卒中发生率为0.7%，短暂性脑缺血发作发生率为0.5%，两者的复合事件发生率为1.1%，提示LAA与华法林抗凝疗效相当。