酸相关性疾病的药物治疗监护

酸相关性疾病的药物治疗监护

来源：中国医药报


　　□张石革

　　胃酸(Gastric acid)系指胃液中持续分泌的胃酸，其排出呈昼夜变化，入睡后几小时达峰，清晨醒前最低。胃液中的胃酸有助于杀灭食物里的细菌；同时增加胃蛋白酶活性，帮助消化，对消化食物起着十分重要的作用。但胃液分泌过多，会出现吞酸、反胃等现象，与其相关性疾病包括消化性溃疡(PUD)、胃食管反流病(GERD)、功能性消化不良(FD)、幽门螺杆菌感染(Hp)和溃疡出血(PU)等。其中，影响酸相关性疾病的决定因素包括：胃酸抑制程度；每日胃酸抑制的持续时间；胃酸抑制的疗程。

　　人体对胃酸分泌的调节通过神经和体液调节来完成，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体——组胺H2、胃泌素、胆碱能受体，经过一系列过程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。

　　胃酸分泌有两个高峰，其一在餐后，其次为凌晨2时左右，经动态测定发现胃酸分泌在上午5～11时最少，下午14时到次日凌晨2时最高。

　　消化性溃疡病(Peptic ulcer)包括胃溃疡(Gastric ulcer)和十二指肠溃疡(Duodenal ulcer)，是以慢性胃、十二指肠溃疡为主要病变的消化道疾病。病程慢且有反复发作的特点，发病常在秋冬及冬春之交，发病率约占人口总数的10%。消化性溃疡常发生在胃肠道接触胃酸和胃蛋白酶的部位，其发病机制较为复杂，传统的病因学归结于胃酸和胃蛋白酶对胃、十二指肠的腐蚀作用与胃肠黏膜防御系统之间的不平衡所造成的；但更重要的是胃窦部幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，胃是Hp在人体内定植的主要部位，约90％的十二指肠溃疡和80％的胃溃疡均由Hp感染所致。同时，胃炎所致的H+反向弥散、幽门括约肌功能不全所造成的十二指肠胃反流、十二指肠内容物的胆盐和溶血卵磷脂均可损伤胃黏膜，诱发胃溃疡。

　　人体胃部分泌胃酸和胃蛋白酶等物质，以帮助消化食物，但胃酸和胃蛋白酶(称为攻击因子)会损害胃和肠黏膜而形成溃疡，即胃肠黏膜发生糜烂，严重时发生穿孔、出血等并发症。正常情况下，胃黏膜具有屏障作用(防御因子)保护其免受胃酸和胃蛋白酶的侵蚀，这个平衡均势对维持一个健康的消化系统是十分重要的，但这个平衡均势却很容易被打破，或者胃酸分泌过多，或者胃黏膜保护功能削弱，让胃酸入侵而刺激黏膜层下的细胞组织，当其一或两者同时发生时，溃疡便会形成。促成消化性溃疡病的外部因素有：

　　遗传因素：在部分消化性溃疡患者(特别是20岁前起病的十二指肠患者)的发病中，发现遗传因素有重要意义。

　　地理区域、环境因素。

　　精神因素：强烈的精神刺激、恐吓；工作压力大、生活节奏紧张，常引起本病发生及加重。

　　饮食因素：饮食不当，过冷过热，暴饮暴食及不规则进食等。

　　药物及化学品的刺激：很多药与胃黏膜接触后，都可破坏胃黏膜屏障，使胃酸氢离子由胃腔进入黏膜层，并引起组胺释放，进一步加重胃黏膜层损伤，产生胃黏膜肿胀、出血等症，如服用非甾体抗炎药、糖皮质激素。

　　吸烟：吸烟促进胃酸分泌，减少十二指肠碳酸氢盐分泌，影响胃十二指肠协调运动，增加黏膜损害性自由基等。

　　抑酸剂最佳疗效的酸环境

　　抑酸剂包括组胺H2受体阻断剂(histamin receptor 2 antagonists，H2RA)和质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor，PPI)等，其抗溃疡效果与抑酸环境的持续时间密切相关，一般抗酸药的抗酸持续时间仅为2小时，组胺H2受体阻断剂为6小时，PPI为18小时。所以，延长抗酸达标的持续时间十分重要，而单纯控制pH≥3～4并不能提高溃疡愈合率，使pH达标的控制时间则为关键。如抑酸剂连续服用4天，每天使pH≥3维持16～18小时，能加速十二指肠溃疡的愈合；如pH≥4维持17～18小时，预期愈合率达到100%。如胃液pH≥3的时间小于每日的25%，则溃疡愈合效果不佳。再如反流性食管炎连续服药8周，使每天pH≥3维持18～20小时的疗效最明显，十二指肠溃疡连续服药4周，使每天pH≥3维持18～20小时的疗效最明显（见下表）。（上）







酸相关性疾病的药物治疗监护
  
　　□ 张石革

　　根治幽门螺杆菌方案由哪些药品组成

　　近年来，国际上推出以质子泵抑制剂+铋剂+甲硝唑+抗生素(氨苄西林、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星)的4联疗法，对耐甲硝唑的Hp的消化道溃疡病更有效，有效率可提高至90％以上。目前，Hp根除推荐的治疗方案有一、二线方案。

　　一线方案：

　　质子泵抑制剂+阿莫西林(1克)+克拉霉素(0.5克)，一日2次，连续7天。

　　质子泵抑制剂+甲硝唑（0.4克)+克拉霉素(0.5克)，一日2次，连续7天。

　　质子泵抑制剂+铋剂(标准剂量)+阿莫西林(1克)+克拉霉素(0.5克)，一日2次，连续7天。

　　质子泵抑制剂+ 铋剂(标准剂量)+甲硝唑(0.4克)+克拉霉素(0.5克)，一日2次，连续14天。

　　铋剂(标准剂量)+甲硝唑(0.4克)+阿莫西林(0.5克)，一日2次，连续14天。

　　二线方案：

　　质子泵抑制剂(标准剂量)+ 铋剂(标准剂量)+ 甲硝唑(0.4克，一日3次)+四环素(0.75～1克)，一日2次，连续7～14天。

　　质子泵抑制剂(标准剂量)+ 铋剂(标准剂量)+呋喃唑酮(0.1克)+四环素(0.75～1克)，一日2次，连续7～14天。

　　幽门螺杆菌的根治方案有哪些

　　上世纪90年代采用三联疗法(质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素)对Hp的根除率可达85%～90%，但近几年根治率却显著下降，2005～2008年降至70.7%～72.3%，可能与Hp对药物的耐药等因素有关。北京大学第三医院一项研究(n=388)显示，对各种抗Hp药的耐药率监测结果分别为：甲硝唑60.3%、克拉霉素35.6%、阿奇霉素35%、左氧氟沙星27%、莫西沙星25.8%、利福平7.7%、阿莫西林5.6%、四环素2.3%、庆大霉素2%。目前，我国Hp根除方案为PPI+克拉霉素0.5克(一日2次，连续7～14天)+阿莫西林1克(一日2次，连续7～14天)或甲硝唑0.4克(一日2次，连续7～14天)；或采用含铋剂的四联方案(PBTM、PACB、PAMB)。

　　适合我国Hp根除方案要点包括：有强有力的方案；疗程10～14天，最好14天；按药敏试验选择抗生素(阿莫西林/克拉维酸钾、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮、头孢克洛、阿奇霉素、莫西沙星)。具体建议见下表：




　　应用质子泵抑制剂须监护哪些问题

　　质子泵抑制剂的作用并不在于阻断各种受体，而是吸收入血液后，浓集于壁细胞的微管和微囊，进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。可降低胃酸分泌，抑制胃酸形成的最后步骤，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，均可产生有效的抑制，抑酸完全、作用强、抑酸的时间久，对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，对溃疡愈合的时间比H2受体阻断剂快。在应用质子泵抑制剂时，必须对以下问题进行监护：

　　注意监护肝酶代谢对药效的影响，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑（不同专家说法不一）主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，因此，CYP2C19的基因多态性是影响其药动学、疗效稳定性及药物相互作用的重要因素。如奥美拉唑对一些经CYP2C19代谢的药物(地西泮、地高辛、苯妥英钠、华法林、硝苯地平、安替比林、西沙必利、奎尼丁、环孢素、咖啡因和茶碱的代谢和清除)，使上述药物血浆半衰期延长，药效也相应延长；而雷贝拉唑主要通过非酶代谢，因而无明显个体差异，疗效稳定，与其他药物的相互作用较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，相比于奥美拉唑，其体内个体差异小，疗效较稳定，但可降低酮康唑和伊曲康唑的吸收。与其合用时，应减少经CYP2C19酶代谢的药物，如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明和苯妥英的剂量。

　　PPI对妊娠期妇女及儿童的安全性尚未确立，对妊娠及哺乳期妇女、儿童禁用；对疑有恶性肿瘤伴发胃溃疡者，须排除恶性病变后再用，以免误诊；对有药物过敏史者及高龄者慎用。其中奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑服后偶见有疲乏、嗜睡的反应。

　　对溃疡治愈后需继续应用非甾体抗炎药治疗者，PPI不能减量，以防无症状性溃疡的发生或加重。

　　PPI应在餐前即服，其很少发生耐药现象，但停药后引起的基础胃酸和最大胃酸分泌反弹持续时间则较长，可达两个月。

　　肝肾功能不全者慎用；严重肝功能损害的应减少剂量并定期测定肝脏酶谱的变化，并限定日剂量，也不推荐用于长期维持治疗。如须长期治疗者，治疗前应检查是否有恶性病症。如出现任何警示症状(如明显的体重减轻、复发性呕吐、吞咽困难、呕血或黑便)时，应及时排除恶性病症(癌症)的可能，因治疗可使症状恶化及延误诊断，长期使用PPI者应定期进行监测。  （中）


酸相关性疾病的药物治疗监护


　　□ 张石革

　　应用组胺H2受体阻断剂应监护哪些问题

　　H2受体阻断剂通过阻断H2-受体减少胃酸分泌，有效地抑制夜间基础胃酸分泌，促进溃疡愈合；同时具有更强的杀灭Hp的作用。可减轻GERD患者的症状，治疗功能性消化不良，促进非甾体抗炎药相关性溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合，降低产科分娩患者酸误吸的风险。高剂量H2受体阻断剂可用于治疗卓-艾综合征。在应用组胺H2受体阻断剂时，应对以下问题进行监护：

　　对妊娠及哺乳期妇女忌用；对急性胰腺炎者慎用；对有过敏史、肝肾功能不全者和儿童慎用；严重心脏及呼吸系统疾患、系统性红斑狼疮、器质性脑病者慎用。

　　H2受体阻断剂于餐后口服比餐前效果为佳，因为餐后胃排空延迟，有更多的缓冲作用；另鉴于相同的原因，不宜与促胃肠动力药(多潘立酮等)联合应用。

　　肾功能不全者需酌情减量，而肝功能不全者一般无需减量。H2受体阻断剂的耐药发生很快，且经常发生，其机制不明。而停药引起的夜间基础胃酸反跳持续时间一般很短，往往在停药9天后即可消失。

　　老年人大剂量应用，有时可出现精神紊乱、语言含糊、幻觉、甚至昏迷，对高龄患者应予慎用。用药期间应定期检查肝、肾功能和血象。本类药物会掩盖恶性肿瘤的症状，应确诊后再用药。

　　组胺H2受体阻断剂雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁能引起幻觉、定向力障碍，驾车、高空作业、精密仪器操作者慎用，或服用后休息6小时后再从事工作。

　　吸烟可延迟溃疡愈合，增加复发率，并减低西咪替丁和其他抗溃疡药的效果。

　　抗消化性溃疡药何时服用好

　　复方氢氧化铝（与说明书有异）等抗酸药应于餐后1小时服用，以利于中和餐后的高胃酸。晚上睡前加服1次，效果更好。

　　西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抑酸药，应在每日下午或临睡前1次服药疗效最佳。西咪替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全日量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)；奥美拉唑有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。鉴于多数质子泵抑制剂为不耐酸肠溶制剂，服药时不宜嚼碎。

　　胃黏膜保护剂需在酸性条件下与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔1小时。另宜避免与抑酸药、酸性药或含鞣酸的药物同服。

　　硫糖铝须空腹或餐前0.5～1小时服用，不宜与牛奶、抗酸药同服，连续用药不宜超过8周。

　　果胶铋应在餐前0.5～1小时服用或睡前服用，以达最佳疗效，服用后粪便色泽可能变黑，此为正常现象，停药后1～2天内粪便色泽可转为正常。(下)

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