内科消化病用药指导

第二部分 Hp感染的诊断
一、Hp感染的诊断方法
（一）侵入性检查
    基于胃镜活检,包括：
  1.快速尿素酶试验(RUT)
  2.胃黏膜直接涂片染色镜检
  3.胃黏膜组织切片染色镜检(如WS银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、免疫组化染色)
  4.细菌培养
  5.基因检测方法(如PCR、寡核苷酸探针杂交等)
  6.免疫检测尿素酶(IRUT)
（二）非侵入性检查
  1.13C或14C尿素呼气试验(UBT)
  2.粪便Hp抗原检测(HpSA,依检测抗体可分为单抗和多抗两类)
  3.血清及分泌物(唾液、尿液等)抗体检测以及基因芯片和蛋白芯片检测等,患者对此类检查依从性较好。
二、Hp感染的诊断标准
诊断标准中,不再推出2003年桐城共识中提到的临床标准和科研标准,以下方法诊断阳性者,可诊断为Hp现症感染:
1. 胃黏膜组织快速尿素酶试验、组织切片染色、Hp培养,这3项中任一项为阳性;
2. 13C或14C UBT阳性;
3. HpSA检测(单克隆法)阳性;
4. 血清Hp抗体阳性提示曾经感染(Hp根除后,抗体滴度在5~6个月后降至正常),从未治疗者可视为现症感染。
三、Hp感染的根除标准
首选推荐非侵入性诊断技术,在根除治疗结束至少4周后进行,符合下述3项之一者可判断为Hp根除:
1.13C或14C UBT阴性(证据等级1b);
2. HpSA检测(单克隆法)阴性(证据等级1b);
3.基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性(证据等级2b)。
四、Hp诊断技术的使用说明
   Hp感染的诊断方法众多,各有优缺点,除上述推荐的诊断及根除标准外,在使用过程中有着不同的适应证和注意事项。参照欧洲Maastricht Ⅲ共识报告及相关文献报告,我们推荐在Hp诊断过程中遵循下列使用说明:
修改说明:
1. 将桐城共识中Hp感染诊断的“临床标准”和“科研标准”合二为一。临床研究源自临床治疗,因此两者诊断标准应统一,并便于操作。
2. RUT准确性>90%,且在1小时之内得出结果,RUT阳性患者即可接受治疗,但应注意RUT有假阴性的可能。
3.当患者合并消化性溃疡出血、MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎、近期或正在应用PPI或抗生素时,许多检测方法(血清学检测除外)包括RUT、培养、组织学以及UBT均可能呈假阴性,此时推荐血清学试验或多种方法检查确认。

第三部分    Hp根除治疗方案
一、PPI:
   目前有埃索美拉唑(E)20 mg、雷贝拉唑(R)10 mg、兰索拉唑(L)30 mg、奥美拉唑(O)20 mg、泮托拉唑(P)40 mg。二、RBC:枸椽酸铋雷尼替丁(350 mg四川省第四人民医院消化内科常玉英
三、抗生素：
  A:阿莫西林
  C:克拉霉素
  M:甲硝唑
  T: 四环素
  F:呋喃唑酮
  L:左氧氟沙星
  B:铋剂(枸椽酸铋钾、果胶铋等)
修改说明一:1. PPI三联疗法(PPI+两种抗生素)7天,仍为首选;2. 当甲硝唑耐药率≤40%时,首先考虑PPI+M+C/A;3. 当克拉霉素耐药率≤15%~20%时,首先考虑PPI+C+A/M;4. RBC三联疗法(RBC+两种抗生素),仍可作为一线治疗方案;5. 为提高Hp根除率,避免继发耐药,可将四联疗法作为一线治疗方案;6.由于Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药,而呋喃唑酮、四环素及喹诺酮类药物(如左氧氟沙星和莫西沙星)药物因耐药率低、疗效相对较好,可作为初次治疗方案的选择;7.在Hp根除治疗前至少2周,不得应用对Hp有抑制作用的药物,如PPI、H2受体阻断剂、铋剂及抗生素,以免影响疗效;8.服药方法PI早晚饭前服用,抗生素饭后服用。修改说明二:1. 治疗原则:四联疗法(PPI+铋剂+两种抗生素)仍为首选,再次治疗应视初次治疗的情况而定,尽量避免重复初次治疗的抗生素。
2. 较大剂量甲硝唑(0.4 tid)可克服其耐药,四环素耐药率低,两者价格均较便宜,与铋剂及PPI组成的四联疗法可用于补救治疗或再次治疗。
3. 呋喃唑酮耐药率低,疗效较好,但应注意药物引起的不良反应。
4. 对于甲硝唑和克拉霉素耐药者,应用喹诺酮类药如左氧氟沙星或莫西沙星作为补救治疗或再次治疗,可取得较好疗效。国内对喹诺酮类药物应用经验甚少,选用时须注意观察药物不良反应。
个体化治疗
   实际上对任何患者的治疗,包括一线治疗、补救治疗或再次治疗都应根据患者的具体情况进行,这有“个体化”的含义,但此处“个体化治疗”,是针对Hp根除治疗多次失败的患者,分析其失败原因并提出处理方法。
对根除治疗多次失败者,建议按以下方案进行:
1. 了解患者既往治疗时用药的依从性,判断治疗失败原因;
2. 根据药敏试验结果选择有效抗生素;
3. 近年文献报告序贯治疗对初治有较高疗效(90%以上),但我国的资料尚少,有待在这方面进行研究;
4. 推荐使用的其他抗生素:如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素等;
5. 对于多次治疗失败者,可考虑让患者停药一段时间(2~3个月或半年),使细菌恢复原来的活跃状态,以便提高再次治疗的Hp根除率。

                            乳酸菌素根除治疗幽门螺杆菌感染的临床研究
       
        幽门螺杆菌（Hp）在人群中感染率高，在发达的工业国家约20%-30%，在国内高达60%-80%。其产生空泡毒素及毒素相关蛋白，过氧化酶等是引起活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌的主要原因。根除Hp明显促进活动性胃炎、溃疡病的愈合，减少其复发，降低胃癌的发生率，是治疗上述疾病的常规治疗方法。
        1997年亚太地区关于Hp感染处理达成共识，推荐应用质子泵抑制药（PPI）+阿莫西林+克拉霉素1周疗法是根除Hp的标准三联疗法。但随着时间的推延，应用此方案Hp的根除率逐渐降低。有报道：根除率从1997年的95%降到2004年的60%，说明Hp对上述两种抗生素的耐药性逐渐增高，尤其是克拉霉素，上海地区1997年到2000年的耐药率从5%上升到20%，国外有的高达10%-40%。
        为达到理想的根除效果，国内学者现主张延长治疗时间及在根除失败后应用铋剂加PPI，四环素、甲硝唑14d四联疗法，但此种方法的缺点有：①疗程时间长；②抗菌药用量大，种数多，病人出现消化道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻、甚至出现伪膜性肠炎、艰难梭菌感染等，导致病人的依从性减少，常不能完成整个疗程。
        广东中山市人民医院消化内科梁志根等对慢性糜烂性胃炎、萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃镜胃窦部快速尿素酶试验（RUT），14C-尿素呼气试验（14C-UBT）均阳性的66例患者根除治疗幽门螺杆菌感染进行了临床研究，将患者随机分为两组，试验组36例，应用乳酸菌素、雷贝拉唑、克拉霉素、阿莫西林，口服7d。对照组30例，应用雷贝拉唑、克拉霉素、阿莫西林，口服7d。结果：4周后复查胃镜RUT及14C-UBT，两者均阴性，试验组31例（86.1%），明显高于对照组19例（63.3％），两组比较有统计学差异（P<0.05）。副作用发生率，试验组2例（5.5％），对照组10例（33.3％），后者明显高于前者（P<0.01）。结论：在雷贝拉唑加阿莫西林、克拉霉素标准三联疗法基础上加用乳酸菌素，可以明显提高Hp根除率。
        讨论：乳酸菌素是乳酸杆菌及其活性物质是肠道的益生菌，种植在胃肠道，可以阻碍Hp的粘附和定植，产生有机酸和细菌素样蛋白等抑制物质及细胞因子调节抑制Hp繁殖，且乳酸菌素可以平衡肠道菌群，降低抗菌药的不良反应。因此在传统的标准三联疗法上加上乳酸菌素，可以提高根除率，减少付作用的发生，提高治疗的耐受性。在国外也有报道在常规抗生素根除Hp疗法加上嗜酸乳杆菌可以提高根除率；传统的根除Hp方法加上益生菌制剂，可以减轻腹泻、恶心等不良反应的发生率和强度，提高治疗的耐受性。本试验，治疗组Hp根除率明显高于对照组而且不良反应少、程度轻，病人均能耐受。因此PPI+克拉霉素+阿莫西林+乳酸菌素作为Hp根除治疗是比较理想的方案。
       
                                                                  

         幽门螺杆菌根除治疗失败的原因
         幽门螺杆菌（Helico bacter pylori，H.Pylori）是全球最常见的感染源之一，目前普遍认为幽门螺杆菌是慢性活动性胃炎、消化性溃疡的重要病因，与胃黏膜相关性淋巴样组织（MALT）淋巴瘤有着病因上的联系，与胃癌的关系也越来越受到人们的重视，世界卫生组织已经将幽门螺杆菌列为第一类致癌因子，明确为胃癌的危险因素。而根除幽门螺杆菌能使胃黏膜炎症消退，溃疡愈合，MALT淋巴瘤缓解，阻止了胃黏膜炎症进一步加重，也有助于预防胃癌的发生。所以幽门螺杆菌根除治疗已在临床上广泛开展，并取得明显的效果。
         尽管国际上推荐的一些幽门螺杆菌根除方案的根除率可达到90%或以上，但近年来幽门螺杆菌根除的失败率却在渐渐上升，对初次治疗幽门螺杆菌失败的“补救治疗”（salvage therapy，或rescue therapy）是目前根除幽门螺杆菌治疗中必须关注的重要问题之一。初次治疗失败的主要原因与患者因素和治疗的因素均相关。
1  患者相关因素
1.1  幽门螺杆菌的耐药性
        　患者感染的幽门螺杆菌菌株对所用的抗生素耐药是造成治疗失败的主要因素。研究发现，幽门螺杆菌的根除率在复治者比初治者明显下降，同样的治疗方案，随着时间的推移，幽门螺杆菌的根除率逐步降低；部分一线治疗失败的患者，进入二线治疗后仍无法奏效，根本原因是幽门螺杆菌对部分抗生素日益严重的耐药性。在世界范围内幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率已呈较普遍趋势，平均已达到30%～40%（20%～85%）左右，甲硝唑原发耐药国外报道为25%～50%，我国包括北京、广州等大城市的甲硝唑耐药率基本上都在50%以上，上海地区也从1995年的42%上升到2002年的85%，尤多见于女性，这可能与甲硝唑的大量使用有关；如应用质子泵抑制剂或铋剂合并2种抗生素（其中之一含甲硝唑）的三联疗法根除幽门螺杆菌方案，对甲硝唑耐药的幽门螺杆菌菌株感染者中的根除率平均比敏感菌株感染者的根除率要低30%，有报道国内治疗失败的患者100%甲硝唑耐药。幽门螺杆菌对克拉霉素耐药性也正呈上升趋势，克拉霉素原发耐药国外报道为5%～40%不等，国内报道为4.8%～8%，但目前已有逐步上升之势；由于克拉霉素抗幽门螺杆菌作用强，在三联或四联的联合疗法中起主要作用，故克拉霉素耐药对疗效的影响比甲硝唑更大，如在质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林三联疗法方案中，对克拉霉素敏感的幽门螺杆菌根除率可达80%～90%，而对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌根除率仅为25%～50%。近年来，幽门螺杆菌对阿莫西林、四环素、呋喃唑酮的原发耐药也有部分报道，但总的耐药性仍是低的。
1.2  患者的依从性
         患者未按要求完成疗程、不定时服药、减少量等均可导致根除治疗失败。一些患者本身临床症状较重，根除治疗药物的不良反应可能会加重其临床症状而使得患者不能坚持服药，对这些患者可暂缓根除幽门螺杆菌治疗。同时给患者根除幽门螺杆菌治疗时要向患者强调按要求完成疗程的重要性，以获得患者的配合。
1.3  幽门螺杆菌菌株
        应用同样的根除方案，幽门螺杆菌cagA阳性菌株较cagA阴性菌株更容易根除。
1.4  疾病
         一些研究表明，消化性溃疡患者的幽门螺杆菌的根除率稍高于功能性消化不良，大约5%～10%左右。
2  治疗相关因素
         治疗方案药物组成、剂量、疗程是决定幽门螺杆菌根除疗效的重要因素。如含有克拉霉素的根除方案，其幽门螺杆菌根除率就比其他方案平均高10%左右。以质子泵抑制剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案的疗程也有不同，欧洲和亚太地区推荐7天疗程，而美国则推荐10～14天疗程。
       

内容较好，谢谢了！

        幽门螺杆菌根除治疗失败的对策

1  严格掌握幽门螺杆菌根除适应证
       遵从联合用药（三联或四联）、剂量充分（参见共识意见）、疗程足够（至少1周）的原则，避免一线治疗失败。胃肠病专家与基层医生应密切合作，加强基层医生对幽门螺杆菌治疗知识的普及与更新，防止不规范治疗导致的耐药株增加。
         初次治疗失败后，多数幽门螺杆菌菌株可对甲硝唑或克拉霉素产生继发耐药，因此初次治疗时尽可能地选择高疗效的幽门螺杆菌根除方案。而再次治疗前应认真、全面分析前一次治疗幽门螺杆菌失败的原因，幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素或阿莫西林的药敏实验也有助于抗生素的选择。
2  重复原治疗方案，调整剂量和（或）疗程
         临床和实验室研究表明幽门螺杆菌对克拉霉素、阿莫西林的耐药率仍较低的，因此原来应用以质子泵抑制剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案中所用的抗生素为克拉霉素、阿莫西林时，则该方案仍可重复应用，但同时调整克拉霉素的剂量和（或）疗程。如原方案中的克拉霉素剂量为250 mg，每日2次，可增加到500 mg，每日2次，也可将原来7天疗程延长到10～14天。
3  改变原治方案方案，避免再次应用耐药抗生素
         定期检测或调查本地幽门螺杆菌对抗生素的敏感性，尽量避免在治疗方案中使用已耐药的抗生素，有条件的单位治疗前先做MIC实验。鉴于幽门螺杆菌对克拉霉素耐药的分子机制已经阐明，临床上可直接利用胃黏膜活检标本检测幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性，以决定是否选择应用。幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药率高达70%以上，如原方案中包含甲硝唑，应避免再次应用，可替换成呋喃唑酮或阿莫西林。因为目前很少有幽门螺杆菌对呋喃唑酮或阿莫西林耐药的报道。如必须使用甲硝唑，建议采用含铋剂而非质子泵抑制剂的联合方案。近年研究发现，幽门螺杆菌可能不会或不容易对铋剂产生耐药性，含铋剂的方案可在一定程度上可克服幽门螺杆菌的原发耐药和避免继发耐药。雷尼替丁枸橼酸铋RBC有独特的理化性状，不是雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物，它具有高度水溶性，在体外也有抗幽门螺杆菌的活性，与一些抗生素联合应用后，抗幽门螺杆菌不仅仅是相加作用，而是协同作用，特别是与克拉霉素的协同作用最显著。雷尼替丁枸橼酸铋和甲硝唑、四环素联用，幽门螺杆菌根除率优于单纯铋剂和甲硝唑、四环素方案；雷尼替丁枸橼酸铋方案在克服甲硝唑耐药方面也优于后方案，前者对耐药菌株的根治率为100%，而后者为75%。最近的文献报道，临床实验的结果显示雷尼替丁枸橼酸铋和克拉霉素、甲硝唑三联疗法与质子泵抑制剂和克拉霉素、甲硝唑三联疗法相比，其幽门螺杆菌根除率和克服甲硝唑耐药性等方面疗效更好。
4  应用四联疗法
         2000年欧洲幽门螺杆菌研究协作组在1997年原有的Maastricht共识报道基础上提出了新的Maastricht Ⅱ共识，是目前公认的最具权威性的准则。质子泵抑制剂加上经典的以铋剂为基础的根除幽门螺杆菌三联方案（铋剂、四环素、甲硝唑）组成的四联7天疗法可在很大程度上克服幽门螺杆菌对甲硝唑的原发耐药，不含克拉霉素，疗效高而稳定，2000年欧洲Maastricht Ⅱ共识推荐其为补救治疗的主要方案。中华医学会消化病学会2003年安徽桐城会议提出的共识意见用呋喃唑酮替代甲硝唑可望取得更好的根除疗效。我国学者证实呋喃唑酮抗幽门螺杆菌作用较强，而很少有幽门螺杆菌菌株对呋喃唑酮耐药，代替甲硝唑是一种理想的根除方案，可以提高因甲硝唑耐药所致的疗效下降；四环素的不良反应较多，患者的依从性差，用阿莫西林替代四环素后，根除疗效更高，经这方案补救治疗后可获得80%以上的幽门螺杆菌根除率。质子泵抑制剂可用H2-受体拮抗剂替代，但根除疗程要延长到10天。
5  使用治疗幽门螺杆菌的新药或非常规药物
        如交沙霉素、左氧氟沙星、利福布汀等抗生素、微生态制剂等，尤其是对一线治疗失败者，此种情况下多数幽门螺杆菌已对该治疗方案的含抗生素以甲硝唑和克拉霉素居多，产生继发性耐药，这样可供选择的常规药物已经很少，左旋氧氟沙星是一种新型的氟喹喏酮类抗生素，替换常规三联疗法中的克拉霉素、甲硝唑，其幽门螺杆菌根除率90%，耐药率却明显低于克拉霉素；幽门螺杆菌对利福平类药物还很不耐药，利福布汀加阿莫西林、克拉霉素可获得较高的根除率。而一些微生态制剂如双歧三联活菌对幽门螺杆菌也有明显的杀伤作用，可作为辅助治疗的选择。
6  中医药治疗
我国的中医药博大精深，是今后根除幽门螺杆菌治疗的一个研究方向，符合我国中西医结合的国情。经过中、日等国的专家研究，已经发现在中草药中有许多抗幽门螺杆菌的药材（如黄连、丹参、连翘、白芍、乌梅、黄芩等），但单味药物的抑菌率均较低。临床研究证明幽门螺杆菌感染与中医证型关系中以脾胃湿热和脾胃气虚较为密切，在中医病因学中“邪气”包含致病微生物，具有传染性，其中的湿热邪气发病呈隐匿性、渐进性和反复性，这与幽门螺杆菌感染的胃病临床表现很相似，表明湿热邪气-脾胃湿热-幽门螺杆菌感染之间的关系，即湿热适宜幽门螺杆菌的生长和繁殖。中医传统理论认为“邪之所凑，其气必虚”，故脾胃虚弱，正气不足者也易感染幽门螺杆菌，而幽门螺杆菌感染使脾胃虚弱更为严重。故用中药黄芪建中汤为主加上一些抗幽门螺杆菌的中药组成复方制剂，一方面能增加幽门螺杆菌补救治疗的根除率，另一方面，也能改善病人的消化道症状和西药的副作用。

呵呵，学习了。