内科消化病用药指导

第1章    胃食管反流病
       胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，可引起反流性食管炎以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。约半数GERD患者内镜下见食管黏膜糜烂、溃疡等炎性病变，称反流性食管炎（RE）；但相当部分患者内镜下可见无RE表现，这种GERD成为非糜烂性的胃食管反流病（NERD）。GERD典型症状包括烧心、反酸、反胃、吞咽困难，多出现于餐后（尤其是饱餐或脂肪餐），症状多于卧位或前屈时加重，可由抑酸药减轻。生活方式的改变应作为治疗的基本措施，抬高床头15～20cm，避免睡前2h内进食，避免进食高脂肪食物、巧克力、浓茶、咖啡等，应戒烟及禁酒。如果通过改变生活方式不能改善反流症状者，应开始系统的药物治疗。凡长期服药无效或需终身服药者或不能耐受扩张者或需反复扩张者都可考虑行抗反流手术。手术的目的是建立腹段食管，在胃食管连接处以胃底肌肉包围食管下段建立一个“活瓣”，以提高食管下括约肌(LES)压力。

【处方1】
             西咪替丁片 400mg  2/d  口服  早晚饭后  
     【适应证】  轻度GERD以烧心、反酸症状为主者。
     【分析】  多种因素参与GERD的发病，反流至食管的胃酸是 GERD的主要致病因素。GERD的食管黏膜损伤程度与食管酸暴露时间呈正相关，RE的8周愈合率与 24h胃酸抑制程度亦呈正相关。
      H2受体阻滞剂(H2RA)是目前临床治疗GERD的主要药物。此类药物与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，抑制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流液对食管黏膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管黏膜的愈合。H2RA能减少24h胃酸分泌50﹪～70﹪，但不能有效抑制进食刺激的胃酸分泌，因此适用于轻至中度GERD治疗。H2RA(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)治疗RE愈合率为50%～60%，烧心症状缓解率为50%。采用标准剂量治疗方案，能有效缓解反流症状，促进轻至中度食管炎的愈合。疗程8～12周。
西咪替丁为常用的H2RA，与多种药物有相互作用：①甲氧氯普胺可使本品吸收减少，血药浓度降低。如两药必须合用，则服药时间应至少间隔1h。②本品为肝药酶抑制剂，通过其咪唑环与细胞色素P450结合而降低药酶活性，同时也可减少肝血流。本品与普萘洛尔合用时，可使后者血药浓度升高，休息时心率减慢；与苯妥英钠合用时，可使后者的血药浓度升高，可能导致苯妥英钠中毒；本品与环孢素合用时，可使后者的血药浓度增加；本品与苯二氮卓类药物(如地西泮、硝西泮等)合用时，可升高其血药浓度，加重其镇静及其它中枢神经抑制症状，并可发展为呼吸及循环衰竭；本品可使维拉帕米的绝对生物利用度升高近1倍。由于维拉帕米可发生严重的不良反应，虽少见，但仍应引起注意；本品与茶碱合用时，可使后者的去甲基代谢清除率降低20％～30%，血药浓度升高。③本品与抗酸药(如氢氧化铝、氧化镁)合用时，西咪替丁的吸收可能减少，故一般不提倡两者合用。如必须合用，两者应至少间隔1h服用。④硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用，而本品抑制胃酸分泌，故两者合用时，硫糖铝的疗效可能降低。⑤本品与酮康唑合用时，可干扰后者的吸收，降低其抗真菌活性。⑥本品与卡托普利合用时有可能引起精神病症状。⑦由于本品有与氨基糖苷类药物相似的神经肌肉阻断作用，因此与氨基糖苷类抗生素合用时可能导致呼吸抑制或呼吸停止。西咪替丁较常见的不良反应有恶心、呕吐、口苦、口干、腹泻、腹胀、血清氨基转移酶升高等，亦可引起头晕、嗜睡和精神障碍等现象。偶见严重肝炎。大剂量可出现男性乳房发育、女性溢乳、性欲减退或阳萎等。对骨髓有可逆性抑制作用。孕妇及哺乳期妇女忌用。
       西咪替丁减少胃酸分泌，治疗轻度GERD烧心、反酸症状有良好效果。

【处方1】
             西咪替丁片 400mg  2/d  口服  早晚饭后  
     【适应证】  轻度GERD以烧心、反酸症状为主者。
     【分析】  多种因素参与GERD的发病，反流至食管的胃酸是 GERD的主要致病因素。GERD的食管黏膜损伤程度与食管酸暴露时间呈正相关，RE的8周愈合率与 24h胃酸抑制程度亦呈正相关。
      H2受体阻滞剂(H2RA)是目前临床治疗GERD的主要药物。此类药物与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，抑制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流液对食管黏膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管黏膜的愈合。H2RA能减少24h胃酸分泌50﹪～70﹪，但不能有效抑制进食刺激的胃酸分泌，因此适用于轻至中度GERD治疗。H2RA(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)治疗RE愈合率为50%～60%，烧心症状缓解率为50%。采用标准剂量治疗方案，能有效缓解反流症状，促进轻至中度食管炎的愈合。疗程8～12周。
西咪替丁为常用的H2RA，与多种药物有相互作用：①甲氧氯普胺可使本品吸收减少，血药浓度降低。如两药必须合用，则服药时间应至少间隔1h。②本品为肝药酶抑制剂，通过其咪唑环与细胞色素P450结合而降低药酶活性，同时也可减少肝血流。本品与普萘洛尔合用时，可使后者血药浓度升高，休息时心率减慢；与苯妥英钠合用时，可使后者的血药浓度升高，可能导致苯妥英钠中毒；本品与环孢素合用时，可使后者的血药浓度增加；本品与苯二氮卓类药物(如地西泮、硝西泮等)合用时，可升高其血药浓度，加重其镇静及其它中枢神经抑制症状，并可发展为呼吸及循环衰竭；本品可使维拉帕米的绝对生物利用度升高近1倍。由于维拉帕米可发生严重的不良反应，虽少见，但仍应引起注意；本品与茶碱合用时，可使后者的去甲基代谢清除率降低20％～30%，血药浓度升高。③本品与抗酸药(如氢氧化铝、氧化镁)合用时，西咪替丁的吸收可能减少，故一般不提倡两者合用。如必须合用，两者应至少间隔1h服用。④硫糖铝需经胃酸水解后才能发挥作用，而本品抑制胃酸分泌，故两者合用时，硫糖铝的疗效可能降低。⑤本品与酮康唑合用时，可干扰后者的吸收，降低其抗真菌活性。⑥本品与卡托普利合用时有可能引起精神病症状。⑦由于本品有与氨基糖苷类药物相似的神经肌肉阻断作用，因此与氨基糖苷类抗生素合用时可能导致呼吸抑制或呼吸停止。西咪替丁较常见的不良反应有恶心、呕吐、口苦、口干、腹泻、腹胀、血清氨基转移酶升高等，亦可引起头晕、嗜睡和精神障碍等现象。偶见严重肝炎。大剂量可出现男性乳房发育、女性溢乳、性欲减退或阳萎等。对骨髓有可逆性抑制作用。孕妇及哺乳期妇女忌用。
       西咪替丁减少胃酸分泌，治疗轻度GERD烧心、反酸症状有良好效果。

【处方2】
             甲氧氯普胺片  10mg  3/d  口服  饭前30分钟   
      【适应证】 轻度GERD以反胃症状为主者。
      【分析】  食管和胃的动力障碍（LES收缩不足，食管廓清能力下降，胃排空延迟）是GERD病理生理学中的中心内容。如果这些障碍可以得到纠正，GERD就可以得到控制。
      甲氧氯普胺能特异性抑制多巴胺受体，还能刺激肠神经系统释放乙酰胆碱而促进胃肠动力，加速胃排空，提高LES压力，但不影响食管收缩。甲氧氯普胺与抗胆碱药合用有拮抗作用；与能导致锥体外系反应的药物，如吩噻嗪类药等合用，锥体外系反应发生率与严重性均可有所增加。主要不良反应为镇静作用，可由倦怠、嗜睡、头晕等。其他有便秘、腹泻、皮疹、男子乳房发育等，但较为少见。大剂量长期应用可能因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而导致锥体外系反应（特别是儿童及老年人），可出现肌震颤、头向后倾、斜颈、阵发性双眼向上注视、发音困难、共济失调等。下列情况禁用：①对普鲁卡因过敏者；②癫痫患者（癫痫发作的频率及严重性均可因用药而增加）；③嗜铬细胞瘤（可因用药出现高血压危象）；④进行化疗或放疗的乳癌患者；⑤机械性肠梗阻、胃肠道出血或穿孔。
甲氧氯普胺提高LES压力，治疗轻度GERD反胃症状有良好效果。

【处方3】
            西咪替丁片    400mg  2/d  口服  早晚饭后1h  
            甲氧氯普胺片  10mg   3/d  口服  饭前30分钟   
      【适应证】轻度GERD应用处方1或处方2疗效不佳者。
      【分析】西咪替丁减少胃酸分泌，甲氧氯普胺提高LES压力，治疗轻度GERD有良好效果。

【处方4】  
               雷尼替丁胶囊   150mg   2/d    口服  早晚饭后
               多潘立酮片       10mg    3/d    口服  饭前15～30分钟
      【适应证】  中度GERD。                                                                                
      【分析】  雷尼替丁为一选择性的H2RA，作用比西咪替丁强5～8倍，具有速效和长效的特点，不良反应小而且安全。与西咪替丁不同，它与细胞色素P450的亲和力较后者小10倍，因而不干扰华法林、地西泮、茶碱在肝中的灭活和代谢过程。常见的不良反应有恶心、皮疹、便秘、乏力、头痛、头晕等。少数患者服药后引起轻度肝功能损伤，停药后症状即消失，肝功能也恢复正常。孕妇及哺乳期妇女禁用，8岁以下儿童禁用。
       多潘立酮是一种周围多巴胺拮抗剂，能提高LES压力，促进食管蠕动，促进胃排空，对有恶心症状的患者尤为有效。抗胆碱药可对抗本品的作用，故两者不宜合用。偶见瞬时性轻度腹部痉挛。10％～15％的女性患者由于高催乳素血症而可能引起乳房增大、闭经及溢乳。由于其不易通过血脑屏障，较少产生中枢神经系统表现。1岁以下儿童由于其代谢和血脑屏障功能发育尚不完全，使用本品有发生中枢神经系统不良反应的可能性，故应慎用。嗜铬细胞瘤、乳腺癌、机械性肠梗阻、胃肠道出血禁用，孕妇慎用。
       雷尼替丁减少胃酸分泌，多潘立酮提高LES压力，治疗中度GERD有良好效果。

【处方4】  
               雷尼替丁胶囊   150mg   2/d    口服  早晚饭后
               多潘立酮片       10mg    3/d    口服  饭前15～30分钟
      【适应证】  中度GERD。                                                                                
      【分析】  雷尼替丁为一选择性的H2RA，作用比西咪替丁强5～8倍，具有速效和长效的特点，不良反应小而且安全。与西咪替丁不同，它与细胞色素P450的亲和力较后者小10倍，因而不干扰华法林、地西泮、茶碱在肝中的灭活和代谢过程。常见的不良反应有恶心、皮疹、便秘、乏力、头痛、头晕等。少数患者服药后引起轻度肝功能损伤，停药后症状即消失，肝功能也恢复正常。孕妇及哺乳期妇女禁用，8岁以下儿童禁用。
       多潘立酮是一种周围多巴胺拮抗剂，能提高LES压力，促进食管蠕动，促进胃排空，对有恶心症状的患者尤为有效。抗胆碱药可对抗本品的作用，故两者不宜合用。偶见瞬时性轻度腹部痉挛。10％～15％的女性患者由于高催乳素血症而可能引起乳房增大、闭经及溢乳。由于其不易通过血脑屏障，较少产生中枢神经系统表现。1岁以下儿童由于其代谢和血脑屏障功能发育尚不完全，使用本品有发生中枢神经系统不良反应的可能性，故应慎用。嗜铬细胞瘤、乳腺癌、机械性肠梗阻、胃肠道出血禁用，孕妇慎用。
       雷尼替丁减少胃酸分泌，多潘立酮提高LES压力，治疗中度GERD有良好效果。

【处方5】
            奥美拉唑片   20mg   2/d   口服                                                   
            伊托必利片   50mg   3/d   口服  饭前15～30分钟  
       【适应证】  重度GERD。
       【分析】  质子泵抑制剂（PPI）是已知的最强大的胃酸分泌抑制剂，这类药物可以抑制壁细胞分泌H+的最后环节H+,K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌及刺激引起的胃酸分泌均有显著的抑制作用。大量临床试验证明，PPI能更快地改善GERD症状和加速食管炎的愈合，疗效优于H2RA或促胃肠动力药，特别适用于症状重、有严重食管炎的患者。疗程4～8周，治愈率达80%～90%。奥美拉唑是临床上广泛应用的PPI，可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除，如安定、苯妥英钠、华法令、硝苯地平等，当本品和上述药物一起使用时，应减少后者的用量。奥美拉唑在人群中的耐受性良好，仅约有1%患者出现头痛、腹泻、便秘、腹痛、恶心、呕吐和胃肠胀气反应，极少发生红斑、丘疹、瘙痒、眩晕、肢端麻木、嗜睡、失眠和疲倦反应。长期治疗未见严重不良反应。对本品过敏者、严重肾功能不全者及婴幼儿禁用。
       伊托必利为促胃肠动力药，通过对多巴胺受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对胆碱酯酶的抑制作用来抑制乙酰胆碱的分解，从而增强胃、十二指肠动力，提高LES压力，有中等强度的镇吐作用。抗胆碱药可使本品促进胃肠道运动的作用减弱，应避免合用。不良反应：①过敏症状：皮疹、发热、瘙痒感等。②消化系统症状：腹泻、腹痛、便秘、唾液增加等。③精神神经系统症状：头痛、刺痛感、睡眠障碍等。④血液系统症状：白细胞减少，确认异常时应停药。胃肠道出血、穿孔、机械性肠梗阻禁用。
       奥美拉唑抑制胃酸分泌，伊托必利提高LES压力，两者联用可提高疗效，治疗重度GERD有良好疗效。

【处方6】
                      泮托拉唑片  40mg   1/d  口服  早餐前
                      伊托必利片  50mg   3/d  口服  饭前15～30分钟
                      硫糖铝片    1.0g   4/d  口服  饭前1h及睡前
       【适应证】  重度GERD应用处方3效果差者。
       【分析】  泮托拉唑为新一代PPI，其作用和作用机制同奥美拉唑,但与质子泵的结合选择性更高，而且更为稳定。泮托拉唑可减少酮康唑的吸收，降低其药效。偶可引起头痛及腹泻，极少引起恶心、上腹痛、腹胀、皮疹、皮肤瘙痒及头晕等。这些不良反应一般为轻度或中度，很少需要停止治疗。妊娠3个月内及哺乳期妇女禁用。
硫糖铝作为一种局部作用制剂，能通过粘附于食管黏膜表面，提供物理屏障，抵御反流的胃内容物，对胃酸有温和的缓冲作用，但不影响胃酸或胃蛋白酶的分泌，对LES压力没有影响。硫糖铝每次1g，每日4次服用对GERD症状的控制和食管炎的愈合与标准剂量的H2RA的疗效相似。本品可降低口服抗凝药（如华法林）、地高辛、喹诺酮类药物（如环丙沙星、诺氟沙星）、苯妥英钠、布洛芬、吲哚美辛、氨茶碱、甲状腺素等药物的消化道吸收。硫糖铝与这些药物必须同时服用时，与这些药物的服药时间宜间隔2h以上。抗酸药可干扰硫糖铝的药理作用，本品如必须与抗酸药合用，抗酸药应在硫糖铝服后1h给予。硫糖铝可减少西咪替丁的吸收，可干扰脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。硫糖铝可与多酶片中的胃蛋白酶络合，降低多酶片的疗效，因此两者不宜合用。须空腹时服用，研成粉末后服下能发挥最大疗效。长期大剂量服用本品，可能会造成体液中磷的缺乏，因此甲状旁腺功能亢进、佝偻病等低磷血症病人不宜长期服用。连续应用不宜超过8周。不良反应较常见的是便秘，个别患者可出现口干、恶心、胃痉挛等，发生胃痉挛时可与抗胆碱药合用。
       泮托拉唑抑制胃酸分泌，伊托必利提高LES压力，硫糖铝保护胃黏膜，联合治疗重度GERD效果显著。

【处方7】
            奥美拉唑片   20mg   1/d   口服
       【适应证】  GERD维持治疗。
       【分析】 GERD是一种慢性疾病,停药后半年的食管炎与症状复发率分别为80%和90%,故经初始治疗后,为控制症状、预防并发症,通常需采取维持治疗。维持治疗是巩固疗效、预防复发的重要措施，用最小的剂量达到长期治愈的目的，治疗应个体化。H2RA长期使用会产生耐受性,一般不适合作为长程维持治疗的药物。正规治疗使症状控制后，减量长程使用PPI,每日1次，以维持症状持久缓解,可预防GERD复发。
       长程使用奥美拉唑可预防GERD复发。