“肝素钠”事件有关调查情况--延续-“肝素钠事件”最近又有不同的声音出现。

在美国和德国发生许多起与肝素监管相关的患者死亡和严重不良反应事件后，研究者在3月份发现，本应含有纯肝素的一些批次产品中竟然含高达50%的多硫酸软骨素。既然该物质不能自然产生，并且分析中不能替代肝素，那么很可能是以廉价物的身份人为添加的。该事件不禁让人回忆起2007年的三聚氰胺加入到宠物食品中导致许多动物死亡的事件。三聚氰胺含氮量很高，被加入至源于中国的动物饲料中从而改变蛋白质含量的结果，提升饲料的价值。显而易见，生产企业需要采取更强有力的措施保证其供应链的完整。这样的职责已经超出了“符合政府规定”的范畴。食品药品中的掺假和玩具中铅的存在不能仅靠政府预防；预防同样需要有责任心的企业的强力监督。
不幸的是，肝素门事件被媒体和国会渲染为FDA检查中国企业的失败，监管部门由于在2006年仅对中国的16家企业进行了检查而备受责难。然而，希望FDA确保每一个企业的供应链的完整是不适当也是不现实的。如果某企业出于省钱的目的购买中国的原料，那么它必须承担因积极的质量控制以及该国监管能力薄弱和贸易流动时的监管而发生的额外费用。US纳税人不必要求检查员到每一个提供廉价的和大宗不受管制的产品的中国工厂。
攻击FDA远比考虑自己的职责容易得多。媒体频繁报道国会议员对于FDA的批评之词，而不要求其提供任何FDA拨款时的投票记录的分析。但更大的公愤是国会对要求监管局迅速行动，而经费支持严重不足。国会议员们不应再当众批评FDA雇员时而忽略了自己恰恰是同谋犯。我们也不应再斥责FDA时而不承认我们正要求他们以很少的资源做很多的事。生产企业不应再以FDA检查不到位为借口而产品生产过程中掺假。

Published at www.nejm.org April 23, 2008 (10.1056/NEJMoa0803200) http://content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMoa0803200
Contaminated Heparin Associated with Adverse Clinical Events and Activation of the Contact System
在美国和德国，在静脉用肝素后，出现了一种严重的类过敏性反应. (anaphylactoid reaction)，目前非常迫切需要确定是否是由其中的世界范围内的肝素污染物“超硫酸化硫酸软骨素”（oversulfated chondroitin sulfate）引起的。
由怀疑与许多肝素相关的临床事件有关的肝素，和对照肝素组成，用盲法对OSCS存在和其生物功能与临床副反应之间的潜在联系进行筛选。在体外，对接触系统和补体级联反应的激活进行了检测。此外，在猪体内，对OSCS引起的临床关键现象进行检测。
结果
低分子肝素中污染物OSCS， 和以合成的OSCS作为标准参照，直接激活人类血浆中的激肽系统kinin–kallikrein ，能导致潜在血管活性介质缓激肽(bradykinin)产生。
此外，OSCS也能诱导产生过敏反应毒素（Anaphylatoxins），补体蛋白C3a和.C5a的释出。
激活这两个通路意外地联系并依赖与 液相XII因子激活。
在各种物种中筛选血浆标本，发现猪与人对 OSCS有同样的敏感的反应模式。在猪上静脉用OSCS污染的肝素和合成的OSCS后，能使激肽释放酶激活，血压下降。

结论
我们的结果，为许多可疑肝素中的OSCS和观察到的临床不良反应的潜在生物学之间的联系，提供了和科学合理的解释.检测激肽释放酶的酰胺酶活性作为辅助测试方法，对能激活接触系统(contact system)的OSCS和其他高硫酸软骨素污染的肝素进行筛选，也可保护肝素供应链。

[ 本帖最后由 yaofohhnn 于 2008-4-27  17:29 编辑 ]

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/29589.html
2008年5月6日，在美国参加肝素钠问题国际研讨会及开展有关了解调查的中方专家在北京接受媒体采访，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，中方专家认为，在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”所致。同时，中方专家对美百特公司进行了解调查，但百特公司未予必要配合，中方专家表示此举不利于进一步查明肝素钠不良反应的原因，对此深表遗憾。

　　一、目前尚不能确定肝素钠不良事件发生的原因为类肝素物质所致

　　2008年4月17～18日，由临床医学、药学、检验、不良反应监测等7名专家组成的中国专家代表团参加了在美国马里兰州洛克威尔举行的有美国、澳大利亚、丹麦、德国、法国、韩国、荷兰、加拿大、日本、意大利、新加坡、中国等12个国家和欧洲药典会（EP）专家参会的的肝素钠问题国际研讨会。21日美国FDA召开新闻发布会，通报了疑似81例死亡病例与使用肝素钠产品有关。根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，中方专家认为，在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”-多硫酸软骨素所致。

　　一是，目前，除美国和德国外，十余个国家使用含有“类肝素物质”的肝素钠均未发生不良反应病例报告。美方专家亦分析在美国集中发生肝素钠不良事件与美国临床医生用量大和注射速度快有一定的关系。

　　二是，美国Covidien医药公司和 B.Braun医药公司亦从美国SPL公司购买其中含有“类肝素物质”的肝素钠原料生产注射剂，但没有发生严重不良反应。

　　三是，美国百特公司有的批次的肝素钠注射剂使用的原料不含有类肝素物质，也出现了严重不良反应。

　　四是、美国不良反应病例报告均为自发不良反应报告系统，由病人报告病例未经临床医生最终核对及确认。

　　因此，中方专家认为，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，“类肝素物质”与临床死亡病例之间及不良反应事件的直接因果关系尚不能最终确定，还需要做进一步分析研究。

　　二、美国百特公司对中方专家的调查未予必要的配合

　　4 月22日，在美参加会议的中国药品生物制品检定所常务副所长金少鸿教授和生化药品室范慧红副主任，对位于新泽西州的百特公司肝素钠注射液生产厂进行了实际生产情况调查和考察，百特公司副总裁、政府事务部主任、药品研发部主任，以及百特公司生产厂的质量管理、质量控制和生产部的负责人等7人接待了中方专家。为了进一步查明肝素钠不良反应可能的原因，中方专家提出需了解“问题批号”药品的生产情况，并需抽取一些必要的样品。百特公司未予必要的配合。为进一步明确不良反应发生的原因，必须全面分析药品原料、辅料、生产过程、临床使用、患者情况等。百特公司此举不利于进一步查明肝素钠不良反应的原因，中方专家深表遗憾。

　　三、输美肝素钠原料来自美国SPL控股的外商投资公司

　　发生不良反应的美国百特公司肝素钠注射液，其原料来自美国SPL（Scientific Protein Laboratories Inc.）公司控股中国常州SPL公司，法定代表人为美国人，日常生产管理由美国SPL公司派驻总经理全面负责。其肝素钠生产工艺和质量标准均由美国SPL公司提供，符合美国药典和美国百特公司的合同要求，所生产的肝素钠全部销往美国。美国SPL公司到中国对常州SPL公司及其原料供应商进行质量审计，常州SPL公司所购买的原料符合采购合同所约定质量标准。美国FDA在2004年确认常州SPL公司作为美国SPL公司的肝素钠原料生产厂。

　　由于肝素钠是临床疾病治疗的不可或缺的药品，为保障用药安全，中方专家建议，各相关国家专家应对肝素钠的标准、工艺、检测方法、临床用药、不良反应报告，以及原料、辅料，制剂等全过程全方位开展研究。提高肝素钠的标准，控制其不良反应的机率。

　　药物生产商必须对自身产品，包括原料药的质量负责。一旦查明原因，如果中方企业存在问题，中国政府将依法对其进行处理。

　　在肝素纳不良事件调查处理过程中，中美两国药品监管部门一直保持积极有效的合作关系。中方有关部门愿继续本着科学和实事求是的态度，与美国等国家相关部门就此问题进一步合作开展调查研究。我们也希望美方有关部门和企业为相关调查工作提供更多必要的资料。

作者:  来源:华尔街日报  发布者: 亦云  类别:新闻扫描  日期: 2008-05-02  
http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=60736
眼下，中美两国官员在一批抗凝血剂中的污染成份是否是造成81名美国人死亡的真凶问题上各执一词针锋相对。一段时期以来，中国食品和药品出口领域出现出了越来越多涉及人身健康的问题，肝素事件只是其中最新的一例。这起案例表明中国政府要想解决这些质量问题是多么困难，即便现在我们远比从前清楚问题究竟已发展到了何种程度。

此次的问题肝素涉及到Scientific  Protein  Laboratories  LLC位于中国常州的下属公司所出口的药物。粗品肝素通常从猪肠提取原料，但美国食品和药物管理局(FDA)在问题药物中发现有猪软骨组织提取物污染成份──多硫酸软骨素。动物体内含有较多此类成份，但由于它能引发人体出现严重过敏反应，因此一直未获准在药物中使用。FDA认为，正是软骨素成分污染了这些肝素产品，其引发的过敏反应导致了患者死亡。（中方承认存在污染，但对污染与致死性过敏反应之间的关联提出了不同意见。）FDA还发现，生产车间现场缺乏完整的记录。

这种情况已经屡见不鲜了，之前的中国出口宠物食品案、牙膏案和止咳糖浆案也都是如此。中国一年多前已经因这些案例名誉受损，但肝素污染还是发生了。北京方面为什么不加以阻止？

原因很简单，因为它没有能力阻止，至少目前如此。中国幅员辽阔，有31个省、333个地市；西药和中药生产厂家分别超过了6,000家和2,000家，在这种情况下，要实施统一的药品质量控制措施已经相当困难，更别说加强控制了。

中国官员对这种情况所带来的挑战非常清楚。实际上，这已不是一天两天的事了。今年4月，在肝素事件引起公众关注之前，我曾与中国药品生物制品检定所(National  Institute  for  the  Control  of  Pharmaceutical  and  Biological  Products)副所长金少鸿有过交谈。据他说，在1998年检测的数千个药物样品中，有14%是低质产品。低品质的阿莫西林等抗生素类药物曾经到处都是。
自从1998年以来，药品上市后质量监测体系得到了改善，低劣药品生产厂家也不断被勒令关闭。过去18个月里，在安徽和广西检测的40,000多个批次的药品中，有3%-10%达不到标准要求。这虽然比十年前有所进步，但如果是在美国，这个水平仍是不能接受的。FDA检测的结果是不达标比例远远小于1%，而且这些不达标药品中很多是通过互联网发销的，它们并不会出现在传统供应渠道中。

中国在药品检测方面已取得了明显进步。最具创新性的一个项目是流动实验室，它通过简单的检测来确认市场上的不达标药物。实验室被安置在小卡车上，能检测出800多种不同的药物配制剂。在2006年3月到2007年9月期间，政府共投入7,000万美元，装备了400所此类流动实验室。到上个月，已有374辆流动实验车被分配到29个省份，覆盖了80%的农村地区。此外，有760名技术人员接受了流动实验车操作的相关培训。

但检测只能是解决问题的手段之一。金少鸿曾提醒我，罪犯都是很狡猾的，并具有相当的化学知识。肝素事件就证明了这一点：污染成份与真正的肝素十分相似，以致于能通过标准检测程序成为漏网之鱼。

因此，中国政府还需要让制药企业将质量管理规范进行内在固化。中国在这方面已经采取了行动。1984年颁布的药品管理法第九条规定，制药厂必须遵守良好操作规范（即GMP），这套质量控制规范也正是西方制药企业监管规定的基础所在。但法规的执行仍是问题，这也是中国很多领域存在的普遍现象。虽然主管部门颁布了详细的条例，说明检查部门应如何进行GMP验收，但由于检查人员太少，不可能对所有可疑的生产现场进行检查，而且，即使这些检查人员发现情况不合规定也很少会拉下脸来强制要求厂家进行整改。

为了帮助改进这一局面，北京大学的郑强启动了一个新的项目，旨在让制药企业自己提高对生产规范的理解，并强化其执行。北京大学“国际药物工程管理硕士”项目的首期25名学员（其中21人由制药企业公派学习）于2007年3月开始了良好生产规范方面的研究生课程。

但对有着数万从业人员的中国制药行业而言，这样的培训只是杯水车薪。而且，这类培训需要相当的时间。西方质量控制专家指出，美国花费了数十年的时间才让制药行业将追求优秀品质融入自身发展的血液。在中国完成类似转变之前，像问题肝素和污染宠物食品这样的质量控制事故几乎难以避免。
不过，中国目前也有许多优秀的制药企业，美国消费者正受益于他们提供的产品。要保证中国所有药品都能达到高质量，关键在于中国政府和私人领域要付出更多努力。许多保护主义者试图将中国政府监管不力的现象妖魔化，这样并不可取。美国方面必须继续在监管方面与中国合作。如果肝素事件能带给我们什么启示的话，那就是不予合作所带来的后果会让我们双方都无法承担。

（编者按：本文作者Roger  Bate是American  Enterprise  Institute的研究员。其新作Making  a  Killing:  the  Deadly  Implications  of  the  Counterfeit  Drug  Trade  5月份即将出版。)

在位于中国南部经济重镇深圳的海普瑞药业有限公司(Shenzhen Hepalink Pharmaceutical Co.)的高科技厂房里，身着蓝色防护服、戴着医用面罩和手套的工人正在生产一种叫肝素的药物活性成份。它用于生产广泛使用的抗凝血剂。过去三年间,这家工厂已先后九次接受并通过了政府卫生部门的检查，其中包括中国药物监管机构以及德国监管部门及美国食品和药物管理局(FDA)。此外，客户方自己也对该厂进行过25次检查。

海普瑞药业目前是美国所用肝素的主要供应商。此前百特公司(Baxter International Inc.)因由另一家中国工厂生产的活性成分或受污染而召回了部分肝素药品。

海普瑞药业的客户APP Pharmaceuticals Inc.是百特在肝素业务上的主要竞争对手。

FDA称，已对来自海普瑞的肝素进行了测试，未发现此前在百特药物里检测出的尚未确定性质的污染物。APP表示，未曾接到使用其肝素的患者出现不良反应的报告。病人在接受外科手术或透析期间，常通过肝素静脉注射来防止血液凝结。
国目前是世界上最大的活性药物成分生产国。在百特在美国发生药物致病致死事件并宣布进行大规模召回、以及德国肝素类药物导致患者出现类似过敏反应之后，考虑到这些药物均与中国出品的肝素成份有关，中国制药业成为监管部门的关注焦点。中国是全球最大的肝素生产国，除欧美国家外，它还向印度、巴西等地大量出口肝素。

海普瑞董事长李锂说：我们生产的产品是直接注入人体血管的，因此责任重大。

中国肝素存在的问题显示，要想对中国制药业分散化的供应链以及从它们那里进货的跨国制药公司进行监管，难度相当之大。

去年就曾发生类似的中国产品受污染风波，当时，美国发现在进口自中国的牙膏、玩具、宠物食品等产品中有污染成份。但这次涉及的是药品，因此安全风险更大，监管部门在及时找到引发不良反应的原因、迅速采取行动控制势态发展方面的工作也显得更加重要。
海普瑞表示，他们生产的肝素，其源头一直可以追查到具体的猪群，肝素原料就是用它们的猪肠提取的。该公司还详细纪录了如何提纯粗品肝素并将其转化为药物所需活性成分的每一步加工细节。

海普瑞的李锂说，加大供应链监管、严格执行政府规定十分重要，缺少这些，生产过程就会暗藏巨大的风险。

FDA指出，在百特使用的肝素活性成分中检测出大量污染物。但目前还不清楚这些污染物的特性以及它们是如何进入肝素产品中的。此外，这种污染物是否就是引发病人使用百特肝素后出现过敏反应的“祸首”，答案也未可知。

百特使用的活性成分来自威斯康星州Scientific Protein Laboratories LLC及该公司在华合资企业常州凯普生物化学有限公司(Changzhou SPL)。常州凯普是按化工企业而非药物公司注册的，因此它不受中国国家食品药品监督管理局的监管，也躲过了FDA的监督视线。

不过即便受到监管也不能避免问题的发生。德国肝素问题牵涉的两家中国企业常州千红生化制药有限公司(Changzhou Qianhong Bio-Pharma Co.)和烟台东诚生化有限公司(Yantai Dongcheng Biochemicals Co.)就通过了国家食品药品监管局的审批。这两家中国企业均拒绝发表评论。

肝素生产的第一步是从猪肠中提取肝素钠原料，随后被制成粗品肝素。生产粗品肝素的大多是一些规模较小、设备简陋的农村作坊，基本不受中国卫生部门监管。

这些厂家的产品之后会被贸易公司收购并经几次转手，最后大批量出售给药物公司。常州凯普称，它依靠两家批发商提供货源，后者从6至12家小作坊那里购买肝素。Scientific Protein表示，他们的产品可以追查到为那些小作坊供应猪肠的屠宰场。

海普瑞表示，该公司对供应商进行了严格的把关。它只向那些从政府批准的屠宰场购买猪内脏、且严格遵循有关规定将污染物含量降至最小的供应商订货。在每个为出口美国产品提供原料的供应商处，海普瑞都在质保实验室派驻了自己的人员，以便确保生产符合该公司的规定。
在中国，即使是在监管较严的行业，法规的执行情况也常常参差不齐，所以海普瑞这种对供应商的直接把关可能很重要。粗肝素生产商对生产过程的描述差别悬殊，从纪录保存到使用的动物都很不同。他们表示，中国猪肉价格的上涨已促使一些原料供应商铤而走险。

山东省新泰市朝阳肠衣厂的一位主管王向阳（音）表示，由于生猪供应短缺，该厂除了使用猪肠外，还不得不使用羊肠做原料。他说，厂里的猪肠供应不足，很多厂家都对猪肠有需求。

十几年前，科学家担心引起疯牛病和疯 病的病原体可能会通过牛羊提取物传染给人类，美国和欧洲因此停止使用从牛羊脏器中提取的肝素。

有的粗肝素生产商猜测，为节约成本，一些生产商使用了患有猪蓝耳病的猪的内脏。自2006年中期以来，猪蓝耳病已在中国生猪养殖业大肆蔓延。按照规定，此类病猪应被销毁，禁止用于食品及药品生产。

科学家表示，如果生产商购买了这样的肝素原料用于药品生产，而并不知道其中可能存在哪些污染物，那他们或许不会采取适当的措施去除污染物。常州凯普表示，他们对所有粗肝素都进行了检测以确保肝素是从猪身上提取的，而不包含羊或是其他动物的提取物。

海普瑞通过三个步骤去除肝素中混杂的所有从猪体内带来的已知病毒或是令它们失去活性，其中包括物理和化学过程。这些措施已被一家德国独立实验室检查过。

海普瑞自2005年起一直向其唯一的美国客户APP销售肝素。李锂说，除了定期接受检查外，该厂还保存了大量纪录──每批肝素都有长达300多页的数据纪录，因此能确保对每批产品进行全程追踪，保证产品质量和安全性。

李锂24年前踏入了肝素生产行业，当时的生产要比现在简单的多。他说，1998年他在深圳建立了一家工厂，厂房设计之初就是按照FDA的严格标准。不过他说，有了合格的硬件还只是万里长征的第一步，更艰巨的任务是要培养一种企业文化，使生产严格遵循各项质量和安全规定。

上个月，FDA官员对百特肝素召回事件的涉嫌厂商常州凯普进行了检查，他们发现该厂的纪录有纰漏，而且也没有证据显示该厂采取了有效措施来去除粗肝素中的可能污染物。

FDA公布的一份检查报告指出，还未对常州凯普自称“反复而有效的杂质去除”进行评估，因此还无法确定其有效性。该报告同时指出，常州凯普中的操作指南也“不完整”。

百特的发言人戴博拉•斯派克(Deborah Spak)表示，百特去年9月曾对常州凯普进行了审查。百特管理人士对几个方面进行了检查，其中包括几处FDA此次检查的部分.

斯派克表示，百特准许常州凯普为其提供肝素，但需对百特管理人员提出的问题作出“满意答复”。她说，常州凯普于今年1月作出了回应，而百特则继续从该厂购买肝素。

http://chinese.wsj.com/gb/20080222/chw182858.asp?source=article
袁楼肠衣厂是位于山东聊城袁楼村的一家小工厂。在这家作坊式的工厂里，围裙上满是血污的工人用猪肠榨取粘膜液，然后将它们在水泥大缸里煮沸。

袁楼肠衣厂所做的这些加工环节还只是整个肝素粗品生产过程的第一步。肝素是一种抗凝血剂的主要成份。由于前不久发生了与该药物有关的四名美国人死亡事件，这种生产过程严重缺乏监管的药物原料受到关注。

世界上有超过一半的肝素原料（也叫肝素钠）来自中国。在中国，这种原料一般从猪肠里提取，完成这个环节的大多是作坊式的小工厂，很多这类工厂就像上面提到的这家工厂一样很原始。这些工厂往往同时还在用猪肠生产肠衣。而以这些肝素为主要成份的抗凝血剂最后会进入全球各地的医院，用于手术或需要透析的病人。

从屠宰场到最终进入输液袋，肝素要经过一系列的加工处理程序。不过，由于相当数量的肝素来自类似袁楼肠衣厂这样的中国小厂，如果最终药物出了问题，那么，要想追溯问题药原料的最初源头几乎是件不可能的事。

上周有消息说，四名使用过百特公司(Baxter International Inc.)出品肝素的美国人死亡，另有约350名患者出现过敏反应。由此，肝素及其他药物生产过程缺乏供应链资料的问题开始受到人们的关注。周三，正在调查上述患者死因的美国食品和药物管理局(FDA)检查了中国的一家肝素钠生产厂家。

在百特公司肝素钠主要供应商Scientific Protein Laboratories担任总裁的戴维•斯腾斯(David Strunce)说，袁楼肠衣厂不是他们的供应商。斯腾斯说，Scientific Protein在中国做不到像在美国那样对很多细节进行跟踪。他说，我们都是在跟中国的整个出口产品收购体制打交道。

百特在声明中说，它只会选择那些有良好跟踪记录的供应商。除此之外，百特拒绝发表更多评论。

这次患者死亡和过敏反应事件的根本原因还不清楚。不过，根据记者对中国肝素粗品生产厂家的考察及对业内人士的访谈来看，相关部门对肝素生产监管标准有很大差异。

从与中、美两国的监管部门和供应厂家的谈话中也可清楚看到，在是否有必要保证肝素生产最初源头可追溯性的问题上，各方的观点存在很大分歧。

对肝素安全性的担忧也将这样一个问题摆到人们面前，那就是生产肝素钠的原材料是否应该严格控制，推而广之，这个问题也可以扩大到所有以动物组织为原材料的药物。

FDA的立场是，药物生产过程中的提纯环节足以保证从猪组织中生产出纯净的产品；相关企业有责任对原料来源加以跟踪，并对原料进行适当的处理。

肝素在制成药物前会经过数次深度提纯工序。不过，一些医生和业内人士说，即便如此，仍应确保生产肝素的原料清洁、一致且可追溯，这样才能在发现问题时迅速加以控制。

动物原料的质量对从中提取的肝素的质量安全非常重要。牛曾被用作提取肝素钠很常用的原料来源，但疯牛病疫情爆发之后，欧美制药企业已停止用牛生产肝素，他们担心这种疫病可能被会带到药里面。

在中国，并非所有肝素生产厂家都受药物监管部门监管，原因之一是这些厂家有些是作为化工企业注册登记的。这种状况有历史原因。中国食品药品监督管理局发言人申晨说，我们的监管体系一直以来更关注成品药，对药物成份并不是很重视。

他说，现在这种情况需要中、美双方共同面对。

中国肝素钠生产厂家也承认缺乏监管。袁楼肠衣厂老板袁长坤说，卫生部门没检查过他的工厂。对厂里收购的猪肠他没有来源记录，他也不知道他生产的肝素最后卖给了谁。

他说，他生产的东西基本都出口了，卖给外国人了。

袁长坤的工厂和其他许多小厂一样都是把产品卖给专门收购的中间商，因此，他们基本不知道最后这些产品流到世界哪个角落去了。

一些制药业人士说，尽量减少肝素的污染（包括最初的加工环节）非常重要。深圳市海普瑞药业公司(Shenzhen Hepalink Pharmaceutical Co.)董事长李锂说，这是确保产品具备必要的质量和安全性能的唯一途径。海普瑞是百特公司在美国肝素市场的主要竞争对手APP Pharmaceuticals Inc.的精品肝素供应商。

在肝素纯化的问题上，APP董事长Patrick Soon-Shiong与FDA的观点不同。他认为，能追溯到原料动物个体非常重要。他指出，肝素是从动物内脏提取的，而肠道里的淋巴结上或许藏有已被感染的细胞。

中国目前是世界最大的肝素出口国，每年的出口额超过1亿美元。这样一个庞大的产业却没有统一的监管，显示出监管体系上存在的重大漏洞，而随着越来越多的制药企业在全球范围采购原料，这一漏洞会越来越明显。

中国大约有50家出口企业会收购大量小作坊生产的肝素粗品然后卖给国外客户。据一家贸易组织提供的数字，去年上半年，中国有85%的肝素被销往美国、奥地利、法国、意大利和德国。

FDA的官员目前正在离上海不远的常州检查百特的一家主要的肝素供应商。现在还不清楚围绕百特药物出现的问题与这家工厂生产的肝素、在美国的Scientific Protein公司或这家公司的中方合作伙伴是否有关。

Scientific Protein的斯腾斯说，他们在中国的合资公司常州凯普(Changzhou SPL)使用的粗品肝素来自两家批发商，他们是从“6到12家”工厂里收购来这些产品的。他说，可以想像，这些工厂里会有好有坏。

他说，本文所提到的这些工厂都不在Scientific Protein的供应方名单上。

从源头跟踪肝素生产过程的理想做法是给每头猪都做上标签，然后详细记录它们的免疫、喂养和总体健康状况。这份记录要一直伴随猪直到送入屠宰场，让制药公司或FDA以后有据可查。

百特的主要竞争对手APP Pharmaceuticals表示，其中国供应商深圳海普瑞药业生产的肝素就能追溯到单头猪身上。深圳海普瑞药业自己也表示，它要求肝素粗品的供应商遵守旨在将污染概率降低到最小的生产规定。

中国国家食品药品监督管理局称，只有那些注册为药品公司的肝素生产商才在其监管之下。

APP的供应商深圳海普瑞药业注册的就是药品制造商，该公司已经通过了FDA的审查，并且获得批准。包括百特供应商常州凯普在内的其他许多肝素加工企业注册的都是化学公司或是农副产品公司，没有受到卫生部门的监督。

中国国家质量监督检验检疫总局的发言人表示，他们不负责任何与医药有关的问题。

许多生产商称，这让肝素粗品生产企业处于无人监管的状态。

在安徽经营一家大型肝素和肠衣工厂的王结文说，监管部门定期来检查他的肠衣生产线，但不会检查肝素生产。据他称，真正针对肝素生产的监管其实不多。

欧洲和美国的监管机构给各自的消费者提供了部分保护。但即便是FDA，其监管的工作量也十分有限。

据美国政府问责局(Government Accountability Office)称，从2002财年至2007财年，FDA对中国制药行业展开的调查案件每年最多只有21件，而截至2007财年年底，中国共有714家制药机构为美国市场生产药品或是药品原料。显然，调查案件数量与之相比不过九牛一毛。FDA专员安德鲁•冯•埃森巴赫(Andrew von Eschenbach)曾表示，他希望能派调查员常驻中国。

从动物内脏中提取药物就其本身而言是项恐怖的事。但这种做法其实很普遍。比如，一种试验性的血浆替代品就来自于牛血，抗血液凝固药物凝血酵素也是从牛等牲畜中提取的。在用猪肠提取肝素前，它是从牛肺提取的。

肝素本身是同糖有关的分子，存在于猪、羊等动物体内。由于肝素粗品是从活体组织中提取的，所以还要经过过滤、热处理等工序，才能降低含有活性病毒或细菌毒素的风险。

自2006年年中以来，中国爆发了严重的猪蓝耳病。患病牲畜按规定不应被送入屠宰场，但这方面可能存在监管松懈。而且，患病牲畜可能在症状还未被发现前就已经被屠宰了。

一些制药厂表示，能够追溯这些被作为原料的猪至关重要。这样的话，如果患者对药物产生不良反应，就能够发现问题根源，并从市场上召回可能受到污染的那批药物。

许多中国的肝素制造厂称，在中国的商业和农业环境下，这个标准很难达到。另一家肝素粗品生产厂山东临沂美源调味料有限公司(Linyi Meiyuan Seasoning Co.)的经理王生富指出，不良商人和中间商可以轻松弄到伪造记录提供给买家。

他说，他的公司只使用母公司屠宰场提供的猪肠，因此有精确的记录。

袁楼村肝素和肠衣厂的老板袁长坤很爱和人打交道，对他的企业也引以为荣。今年57岁的袁长坤从肝素业务上赚了不少钱，足以让他供两个儿子到大学读书，而袁长坤本人由于家太穷、没钱上学，连高中都没毕业。

他在80年代中期从生产肠衣起家，后来又增加了肝素业务。

袁长坤有四间瓦片和茅草做屋顶的厂房，和他的住处同在一所院子里面。在院子中央，肝素粗品正放在台子上自然风干。

他的公司每天都会从当地的屠宰场收购几桶猪肠。他说，一手交钱，一手交货。我们没有记录。生产1千克肝素需要大约3,000头猪的肠子。

在他的工厂中，穿着厚围裙的工人们在台子上把猪肠分解开，用水冲洗，然后送入挤压机中，然后将挤压出来的肠泥倒入混凝土容器中加热。由于煤炭很贵，工厂有时会烧旧鞋和衣服等垃圾来加热肠泥。

之后肠泥会与吸附肝素的一种树脂混合。在经过其它几步的处理后，粗加工出来的肝素粗品会放到一种中国老式大缸中。

袁长坤每月能生产大约6千克肝素，然后出售给中间商。近期肝素的价格是每千克人民币6,500元，约合900美元。

而安徽那家肝素厂的王结文说，并非所有工厂都是这么原始。他最近投资了一家更大的工厂，购买了不锈钢罐和其它更现代化的设备。在那里，三条生产线上的工人每天能加工6,000头猪的肠子。

不过，其生产过程仍然很简单。公司的小实验室每天只进行一项测试：测试肝素样品能否阻止羊血凝固。这是粗浅的质量检测方法。这家工厂每年能生产800到1,000千克肝素。

王结文称，他的公司保存了不同批号肝素的屠宰场记录。但他说，要想追溯猪是来自哪家养殖场是不切实际的，因为屠宰场的记录没那么详细。

http://info.pharmacy.hc360.com/2008/12/11082970762-2.shtml
“肝素钠事件”最近又有不同的声音出现。美国药典委员会主任编委RogerL.Williams博士在纽约时报上撰文指称，造成肝素钠事件的罪魁祸首是黑心中间商而非常州肝素钠厂。当然，Roger博士的文章仅仅代表他的个人观点而非美国FDA的官方观点，但事实是，围绕“肝素钠事件”的舆论，恐怕还要持续很长一段时间。

    今年2月底，美国FDA向全国医疗部门发出警示：美国百特制药公司利用进口中国肝素钠原料药生产的注射液已在全美几十家医院引起350例（后据查实共计1000多例）病人的严重不良反应，并有4名病人死亡。截至5月底，因注射肝素钠引起的死亡病例已上升为21人；9月底，因肝素钠注射液死亡的病例已达81人。美国医学界因此担心，注射肝素钠引起的死亡人数今后还将陆续增加。

    国内生产秩序经过整顿，产品质量大幅提升

    我国的肝素钠原料药与硫酸软骨素是迄今国内两大生化原料药出口产品。国内生化制药行业采用了更为先进的大孔树脂来精制肝素钠，使得产品色泽和质量更上一层楼，已能符合USP或欧洲药典规定的质量标准。再加上2000年以后，我国大力整顿国内肝素钠原料药生产秩序，强化出口产品质量统一管理，因此，国内肝素钠的质量得以大幅提升。国内肝素钠生产厂家亦从原先的几百家锐减至目前的不到50家。

    与此同时，欧美国家的“疯牛病”流行，也推动了国际上对我国生产的以猪小肠为原料的肝素钠原料药产品的大量需求，，从2001年以后国产肝素钠数量逐年上升，至2006年我国出口肝素钠首次超过百吨大关，达113吨。不过，2007年受国内市场猪肉价格低迷影响，农民饲养生猪数量锐减，导致肝素钠产量和出口量大幅下降，仅出口了80多吨。
         Roger博士认为中间商在粗品中掺假

    之后，美国FDA通报，其通过新检测方法发现了部分产品中含有名为“多硫酸软骨素”的杂质，美国医学专家推测也许是多硫酸软骨素这种非肝素物质是引起严重过敏反应和80多名美国病人死亡，但至今尚不能作出定论。美国FDA一技术官员声称：在某一批次百特公司生产的肝素钠注射液中最多曾检出含量为50％的多硫酸软骨素成分。多硫酸软骨素能显著改善口感，但一般不作为药品而是一种高级食品添加剂，且其市场价格亦比肝素钠便宜不少。

    中国方面则对此说表示怀疑。因为中国迄今尚无注射肝素钠死亡病例的报道，在中国肝素钠注射剂也是一只常用临床药物。是什么环节出了差错？

    Roger博士的撰文中指出：常州凯普公司并不直接生产肝素钠粗品，而是从中间商手里收购粗品再进行精制后得到合格的注射用精品，产品百分之百地出口美国市场，不在中国市场销售。
    Roger博士认为，由于肝素钠粗品卖价并不高，为提高经济收益，中间商很可能在从农村个体户中收购来的的肝素钠粗品里掺入多硫酸软骨素。由于目前生化类药物检测手段较为落后，因此，即使专业肝素钠生产厂利用普通检测仪器，一般也无法检出多硫酸软骨素（因其化学结构与肝素钠非常相似）。

    当然，罗格博士发表在纽约时报上的文章仅仅代表他的个人观点而非美国FDA的官方观点。

不过，又有一项美国国会公布的由几名美国国会议员署名的联合调查报告中披露：自2007年1月至今，美国各地医院因注射问题肝素钠注射剂已发生1000多例严重不良反应，已确认的死亡病例达81人。据该报告还说，包括德国、法国、英国、丹麦、意大利等12个欧盟国家从中国进口的肝素钠原料药均检出含有多硫酸软骨素。欧洲国家迄今为止尚未发现有病人因注射肝素钠死亡的报道。
    为中国产品平反的声音此起彼伏
   尽管美国国会和舆论存在“一边倒”批评中国出口药质量的声音，但美国国内也存在同情和支持中国产品的声音，甚至部分政府官员也站出来公开为中国原料药“说话”。

    今年6月纽约时报上刊发了一篇署名为美国人类健康服务中心（HHS，美国卫生部下属机构之一）负责人的文章，其中提到：虽然中国出口肝素钠原料药因多硫酸软骨素污染而引起81名美国病人死亡，但扪心自问，美国本土生产的原料药又何尝没有副作用问题，否则如何解释FDA公布的每年发生在该国的药品不良反应多达数十万例，每年死于药害的美国病人达10万人之众，而其中绝大多数死亡病人均使用了美国本土制药厂生产的药品，中国出口肝素钠存在质量问题是事实，但不能一味责怪中国原料药不好，事实上，中国近几年来对美出口的原料药基本上都符合美国药典标准。

    不仅美国政府药品主管机构（FDA）站出来讲公道话，就连美国制药工业联合会的负责人也出来表态：这次肝素钠事件只能作为“个例”看待。事实上，美国每年从中国进口的原料药品种多达数百种，其中既包括数量极大的青霉素G、庆大霉素、克林霉素等抗生素和磺胺类、氟喹诺酮类、解热镇痛类等老药，甚至有些美国厂商将缬沙坦、洛沙坦等降血压新药和培南类碳青霉烯类新型抗生素也放在中国生产。迄今为止，中国代美国厂商加工生产的出口原料药产品从未听说过有任何质量问题而遭退货的报道。美国制药工业联合会负责人表示，中国出口原料药质量从总体上看应该说是不错的。

    观点

    不能在原料关失足

    美国制药工业联合会负责人在纽约时报上发表的观点还是比较公正的。从这一番观点中不难发现，中国原料药产业在国际药品供应链上不可取代的地位已经得到了美国制药界的普遍认可，在产业大迁移中他们已经建立起了对中国的信心。

    尽管美国已暂停从中国进口肝素钠原料药，但据了解，今年1～9月我国出口原料药数量虽比去年同期略有减少，总金额却比去年同期上升近30％，其中既有产品涨价因素在内，也有产品出口档次提高的原因。

    虽然面临欧洲原料药市场萎缩和出口成本加大等不利因素，但中国医药保健品进出口商会仍乐观地预测：今年全年我国原料药出口总金额将比去年全年纯增2成左右，全国原料药出口有望突破200亿美元大关。欧洲制药工业联合会负责人不久前还曾表示，无论国际金融危机风暴如何猛烈，均不能阻止中国和印度这两大亚洲原料药生产大国的出口势头，欧洲原料药生产商早已感受到来自中印两大原料药出口国的巨大压力。

    且不管调查结果如何，“肝素钠事件”多少能给我国医药产品出口带来一些教训：在药品生产众多环节中，原料质量关是重中之重，这在过往的药品、食品问题事件中被充分证明，因此，把好起始原料质量关，不仅关系到公司的声誉，更重要的是关系到中国原料药产品及产业在国际市场上的形象，而一旦影响到国家利益大局，就将成为真正的大问题。

楼主的照片是否可以换一张，好得人惊！

现在的媒体就是不负责任的报道，没调查清楚，就乱扩大宣传面。 现在肝素钠都涨10倍多了。

掺假水平很高，考验科技人员良心