“肝素钠”事件有关调查情况--延续-“肝素钠事件”最近又有不同的声音出现。

肝素钠事件余波未了 中间商在粗品中掺假---来源：医药经济报 作者：徐铮奎  2008/12/11/08:29 “肝素钠事件”最近又有不同的声音出现。美国药典委员会主任编委RogerL.Williams博士在纽约时报上撰文指称，造成肝素钠事件的罪魁祸首是黑心中间商而非常州肝素钠厂。当然，Roger博士的文章仅仅代表他的个人观点而非美国FDA的官方观点，但事实是，围绕“肝素钠事件”的舆论，恐怕还要持续很长一段时间。     今年2月底，美国FDA向全国医疗部门发出警示：美国百特制药公司利用进口中国肝素钠原料药生产的注射液已在全美几十家医院引起350例（后据查实共计1000多例）病人的严重不良反应，并有4名病人死亡。截至5月底，因注射肝素钠引起的死亡病例已上升为21人；9月底，因肝素钠注射液死亡的病例已达81人。美国医学界因此担心，注射肝素钠引起的死亡人数今后还将陆续增加。     国内生产秩序经过整顿，产品质量大幅提升     我国的肝素钠原料药与硫酸软骨素是迄今国内两大生化原料药出口产品。国内生化制药行业采用了更为先进的大孔树脂来精制肝素钠，使得产品色泽和质量更上一层楼，已能符合USP或欧洲药典规定的质量标准。再加上2000年以后，我国大力整顿国内肝素钠原料药生产秩序，强化出口产品质量统一管理，因此，国内肝素钠的质量得以大幅提升。国内肝素钠生产厂家亦从原先的几百家锐减至目前的不到50家。     与此同时，欧美国家的“疯牛病”流行，也推动了国际上对我国生产的以猪小肠为原料的肝素钠原料药产品的大量需求，，从2001年以后国产肝素钠数量逐年上升，至2006年我国出口肝素钠首次超过百吨大关，达113吨。不过，2007年受国内市场猪肉价格低迷影响，农民饲养生猪数量锐减，导致肝素钠产量和出口量大幅下降，仅出口了80多吨。     Roger博士认为中间商在粗品中掺假     之后，美国FDA通报，其通过新检测方法发现了部分产品中含有名为“多硫酸软骨素”的杂质，美国医学专家推测也许是多硫酸软骨素这种非肝素物质是引起严重过敏反应和80多名美国病人死亡，但至今尚不能作出定论。美国FDA一技术官员声称：在某一批次百特公司生产的肝素钠注射液中最多曾检出含量为50％的多硫酸软骨素成分。多硫酸软骨素能显著改善口感，但一般不作为药品而是一种高级食品添加剂，且其市场价格亦比肝素钠便宜不少。     中国方面则对此说表示怀疑。因为中国迄今尚无注射肝素钠死亡病例的报道，在中国肝素钠注射剂也是一只常用临床药物。是什么环节出了差错？     Roger博士的撰文中指出：常州凯普公司并不直接生产肝素钠粗品，而是从中间商手里收购粗品再进行精制后得到合格的注射用精品，产品百分之百地出口美国市场，不在中国市场销售。     Roger博士认为，由于肝素钠粗品卖价并不高，为提高经济收益，中间商很可能在从农村个体户中收购来的的肝素钠粗品里掺入多硫酸软骨素。由于目前生化类药物检测手段较为落后，因此，即使专业肝素钠生产厂利用普通检测仪器，一般也无法检出多硫酸软骨素（因其化学结构与肝素钠非常相似）。     当然，罗格博士发表在纽约时报上的文章仅仅代表他的个人观点而非美国FDA的官方观点。 不过，又有一项美国国会公布的由几名美国国会议员署名的联合调查报告中披露：自2007年1月至今，美国各地医院因注射问题肝素钠注射剂已发生1000多例严重不良反应，已确认的死亡病例达81人。据该报告还说，包括德国、法国、英国、丹麦、意大利等12个欧盟国家从中国进口的肝素钠原料药均检出含有多硫酸软骨素。欧洲国家迄今为止尚未发现有病人因注射肝素钠死亡的报道。     为中国产品平反的声音此起彼伏     尽管美国国会和舆论存在“一边倒”批评中国出口药质量的声音，但美国国内也存在同情和支持中国产品的声音，甚至部分政府官员也站出来公开为中国原料药“说话”。     今年6月纽约时报上刊发了一篇署名为美国人类健康服务中心（HHS，美国卫生部下属机构之一）负责人的文章，其中提到：虽然中国出口肝素钠原料药因多硫酸软骨素污染而引起81名美国病人死亡，但扪心自问，美国本土生产的原料药又何尝没有副作用问题，否则如何解释FDA公布的每年发生在该国的药品不良反应多达数十万例，每年死于药害的美国病人达10万人之众，而其中绝大多数死亡病人均使用了美国本土制药厂生产的药品，中国出口肝素钠存在质量问题是事实，但不能一味责怪中国原料药不好，事实上，中国近几年来对美出口的原料药基本上都符合美国药典标准。     不仅美国政府药品主管机构（FDA）站出来讲公道话，就连美国制药工业联合会的负责人也出来表态：这次肝素钠事件只能作为“个例”看待。事实上，美国每年从中国进口的原料药品种多达数百种，其中既包括数量极大的青霉素G、庆大霉素、克林霉素等抗生素和磺胺类、氟喹诺酮类、解热镇痛类等老药，甚至有些美国厂商将缬沙坦、洛沙坦等降血压新药和培南类碳青霉烯类新型抗生素也放在中国生产。迄今为止，中国代美国厂商加工生产的出口原料药产品从未听说过有任何质量问题而遭退货的报道。美国制药工业联合会负责人表示，中国出口原料药质量从总体上看应该说是不错的。     观点     不能在原料关失足     美国制药工业联合会负责人在纽约时报上发表的观点还是比较公正的。从这一番观点中不难发现，中国原料药产业在国际药品供应链上不可取代的地位已经得到了美国制药界的普遍认可，在产业大迁移中他们已经建立起了对中国的信心。     尽管美国已暂停从中国进口肝素钠原料药，但据了解，今年1～9月我国出口原料药数量虽比去年同期略有减少，总金额却比去年同期上升近30％，其中既有产品涨价因素在内，也有产品出口档次提高的原因。     虽然面临欧洲原料药市场萎缩和出口成本加大等不利因素，但中国医药保健品进出口商会仍乐观地预测：今年全年我国原料药出口总金额将比去年全年纯增2成左右，全国原料药出口有望突破200亿美元大关。欧洲制药工业联合会负责人不久前还曾表示，无论国际金融危机风暴如何猛烈，均不能阻止中国和印度这两大亚洲原料药生产大国的出口势头，欧洲原料药生产商早已感受到来自中印两大原料药出口国的巨大压力。     且不管调查结果如何，“肝素钠事件”多少能给我国医药产品出口带来一些教训：在药品生产众多环节中，原料质量关是重中之重，这在过往的药品、食品问题事件中被充分证明，因此，把好起始原料质量关，不仅关系到公司的声誉，更重要的是关系到中国原料药产品及产业在国际市场上的形象，而一旦影响到国家利益大局，就将成为真正的大问题。 中方专家认为肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”所致 2008年4月21日，在美国参加肝素钠问题国际研讨会的中方专家在华盛顿接受媒体采访，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，中方专家认为，在美国等国家发生的肝素钠不良事件的直接原因尚不能最终确定为“类肝素物质”所致。 　　2008年4月17-18日， 在美国马里兰州洛克威尔召开了有美国、澳大利亚、丹麦、德国、法国、韩国、荷兰、加拿大、日本、意大利、新加坡、中国等12个国家和欧洲药典会（EP）专家参加的肝素钠问题国际研讨会，中国卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）派出由临床医学、药学、检验、不良反应监测等7名专家组成的代表团参会，会议就肝素钠质量标准、检测方法、检验结果、临床不良反应情况、产品有效追溯以及肝素钠产品的供应等问题展开广泛深入的讨论。 　　据中方参会专家反映，研讨会上，专家就不良事件进行了讨论，根据美国食品药品监督管理局（FDA）通报的新的检测方法发现部分产品中含有类肝素物质--“多硫酸软骨素”。目前，除美国和德国外，其余国家均未发生不良反应病例报告。美国FDA流行病学专家在研讨会上通报了疑似62例死亡病例与使用肝素钠产品有关，但这些病例来源均为自发不良反应报告系统，报告病例未经临床医生最终核对及确认。中方专家对肝素钠不良反应病人表示关切，但目前还没有不良反应报告病例患者的详细资料。美国Covidien医药公司和 B.Braun医药公司亦从美国SPL公司购买其中含有类肝素物质的肝素钠原料生产注射剂，但没有发生严重不良反应。美国百特公司有的批次的肝素钠注射剂使用的原料不含有类肝素物质，也出现了严重不良反应。因此，中方专家认为，根据目前掌握的有关肝素钠不良事件报告数据及不良事件相关性研究等信息，类肝素物质与临床死亡病例之间及不良反应事件的直接因果关系尚不能最终确定，还需要做进一步分析研究。 　　肝素钠是临床疾病治疗的不可或缺的药品，中方专家建议，此次肝素钠出现的问题，提醒各相关国家专家应对肝素钠的标准、工艺、检测方法、临床用药、不良反应报告，以及原料、辅料，制剂等全过程全方位开展研究。提高肝素钠的标准，控制其不良反应的机率，是世界各国医学药学面临的共同挑战。 　　2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，中国SFDA高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息交换意见。 　　经调查，发生不良反应的美国百特公司肝素钠注射液，其原料来自中国常州由美国SPL公司控股的外商投资企业，法定代表人是美国人，日常生产管理由美国SPL公司派驻总经理全面负责。肝素钠生产工艺和质量标准均由美国SPL公司提供，符合美国药典和美国百特公司的合同要求，所生产的肝素钠全部销往美国。美国SPL公司到中国对常州SPL公司及其原料供应商进行质量审计，常州SPL公司所购买的原料符合采购合同所约定质量标准。美国FDA在2004年确认常州SPL公司作为美国SPL公司的肝素钠原料生产厂。 　　中国药品生物制品检定所会同中国农业部和质检总局的检验部门对常州SPL公司的肝素钠进行了检验，检验结果均符合美国药典的标准和企业的标准。 　　在肝素纳不良事件调查处理过程中，中美两国药品监管部门一直保持积极有效的合作关系。中方有关部门愿继续本着科学和实事求是的态度，与美国等国家相关部门就此问题合作开展调查研究。

2008年2月11日，国家食品药品监督管理局接到美国FDA的通报，称美国百特公司生产的“肝素钠”在美引起药品不良事件，称其部分原料来源于我国江苏常州凯普生物化学有限公司。对此我们高度重视，已会同相关部门对相关企业进行了相关调查。

　　据调查，美国百特公司的供应商常州凯普公司系由美国Scientific Protein Laboratories Inc.（简称美国SPL公司）和常州天普公司于1999年12月13日组建的外商投资企业，属于非药品生产企业，其法定代表人为美国人。美国SPL公司占55%股份，常州天普公司占45%股份。常州凯普公司肝素钠的生产工艺来源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司的特定要求执行。其产品肝素纳未在国家食品药品监督管理局注册。肝素钠原料由凯普公司直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。

　　美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行现场检查。我局已派出观察员，配合美方的检查工作。

　　在此，国家食品药品监督管理局再次强调，中国政府对化学原料药管理是严格的，根据我国《药品管理法》、《药品管理法实施条例》等法律法规，实行原料药注册和认证管理。国家食品药品监督管理局多次重申并提醒从事药品贸易的企业和组织，应与具有药品生产经营资质的中国药品生产和经营企业从事药品贸易活动，所有药品生产和经营企业的信息在国家食品药品监督管理局网站（www.sfda.gov.cn）上均能获得。

　　按照国际惯例，进口原料药的合法性和质量安全应由进口国根据本国的相关法律进行把关。尽管如此，中国政府在对出口原料药的管理方面，一直坚持主动加强与相关国家合作。2007年12月中美两国在过去监管合作的基础上签署了《药品医疗器械安全合作协议》，其主要内容之一是进一步加强进出口原料药监管的合作。同时，我们也与欧盟等国家或地区签订了加强药品监管合作的框架协议，共同加强对药品安全的监管。

我院以前肝素钠用量极其大,近几个月突然不用了,没有说明任何原因.原来............

2008年3月14日，国家食品药品监督管理局公布最近有关肝素钠事件的调查相关情况。

　　美国SPL公司控股的常州凯普公司生产肝素钠的生产工艺来源于美国SPL公司，产品标准执行美国药典及美国百特公司的特定要求。其所生产的肝素钠原料全部出口到美国，由美国SPL公司提供给美国百特公司。生产肝素钠原料的粗制品生产加工企业分别由美国SPL公司和常州凯普公司进行质量审计，常州凯普公司购入的每批肝素钠粗制品均符合供货合同约定质量标准。中国国家药品检验机构--中国药品生物制品检定所采用美国药典（USP30版）标准以及常州凯普公司的企业标准，对常州凯普公司肝素钠原料样品进行了检验，检验结果符合标准的规定。常州凯普公司是化工企业，非药品生产企业。

　　美FDA专家用非标准方法检测出凯普肝素钠中含有类肝素样物质，但美FDA尚不能确定该物质与此次不良事件有直接的关系。

　　中国境内现有23家经过合法注册许可的肝素钠原料药生产企业，其中部分企业肝素钠原料药出口。我国未出现类似美国集中的药品不良事件，在我国境内报告的该药物不良反应属于药物使用中正常不良反应范围。为此，国家食品药品监督管理局再次提醒从事药品贸易的企业和组织，应与具有药品生产经营资质的中国药品生产和经营企业从事药品贸易活动。

　　3月13日上午，国家食品药品监督管理局与美FDA就美国百特公司肝素钠药品不良事件召开了电话会议。双方互相通报了各自的最新调查进展情况，就下一步的工作计划进行了沟通交流。美FDA对中国国家食品药品监督管理局在此次调查中给予的支持和合作表示感谢。2007年12月中美两国签署的《药品医疗器械安全合作协议》对此次肝素钠事件的调查及信息交流发挥了重要的作用。

2008年3月19日晚，国家食品药品监督管理局通报了在输美“肝素钠”中查出“多硫酸软骨素”的有关情况。

　　根据美方通报的情况和提供的检测方法，在中美合资常州凯普公司生产的“肝素钠”样品中检测出“多硫酸软骨素”（为硫酸软骨素的磺化产品，属于硫酸化多糖），检测结果与美国食品药品监督管理局（FDA）的检测结果基本相同。

　　据美方通报，美国百特公司使用常州凯普公司提供的“肝素钠”原料生产的“肝素钠注射液”在美国集中出现不良反应，但目前尚不能确定临床不良反应与检测出的多硫酸软骨素的相关性。为此，国家食品药品监督管理局正在组织专家对此进行实验研究。同时，国家食品药品监督管理局正在会同有关部门组织调查组作进一步调查，调查结果将向社会公布。

　　目前，国家食品药品监督管理局尚未接到在中国境内发生与美国类似的集中不良反应的报告。国家食品药品监督管理局已发出紧急通知，要求各地药品监管部门密切监测，如发现此类不良反应，立即报告。

　　中美合资常州凯普公司是一家按照美国药典和企业标准生产“肝素钠”，并经美国FDA确认的原料供应企业，其产品由美国SPL公司直供美国百特公司，在中国境内没有销售。

　　自美国发生“肝素钠”不良反应以来，中美两国食品药品监督管理部门始终保持密切合作。（完）

2008年03月20日15:56
美国食品和药物管理局(FDA)表示，在召回的抗凝血剂药物肝素中发现的一种污染物，是经过假冒处理故意添加进药物中的。这一发现将促使美国监管部门和制药企业进一步加大对日渐增多的中国药品的检查力度。

FDA周三表示，在使用中国产活性成份制造的那批召回肝素中发现了一种污染物，看上去是一种用可以通过多种动物组织，特别是软骨组织提取的廉价化学替代品。

FDA表示，目前仍不清楚是否正是这种名为“多硫酸软骨素”的物质导致有患者使用百特公司(Baxter International Inc.)的肝素后产生不良反应乃至丧命。百特公司已经召回了这批有问题的肝素。在有不良反应的患者所使用的肝素中也发现了此种物质。

FDA药物中心主任珍妮特•伍德考克(Janet Woodcock)表示，调查人员还无法确认这种物质是如何混入肝素中去的，因此无法确认或排除这是一次意外事故，还是蓄意而为。

但伍德考克称，看上去这种物质经过了刻意的处理，加入了较多的硫酸。她表示，“据我们所知，此种化合物既不会在自然条件下生成，也不是直接来自猪的身体组织”。肝素可以从猪肠中提取而来。

FDA官员指出，硫酸软骨素产量大，并且便宜。而且对这种物质进行“硫化”处理的成本并不高。FDA表示，虽然并未掌握处理后的成本数据，但很有可能会比真正的肝素便宜。伍德考克表示，在百特公司的活性成份样品中发现污染物的含量在2%至50%之间。

有学术专家指出，至少要有基本的化工制造设备才能进行此类硫化处理。协助调查的北卡罗来纳大学(University of North Carolina)副教授Jian Liu表示，经硫化后的硫酸软骨素在化学结构上与肝素更相似，并以相似的方式凝聚在一起，用一般的检验方法无法辨别出来。

这项发现立即引起了美国国会的关注。密歇根州民主党众议员约翰•丁革尔(John Dingell)和巴特•斯图派克(Bart Stupak)称，他们打算在下月就肝素事件组织听证会。马萨诸塞州民主党参议员艾德华•肯尼迪(Edward Kennedy)称，美国人因为这种似乎是蓄意的掺假行为而受到严重伤害乃至丧命，这种事情是不可原谅的。爱荷华州共和党参议员查尔斯•格拉斯雷 (Charles Grassley)则表示，此次调查为FDA需要建立更有力的外国检查制度提供了新的依据。

FDA最近宣布，已获得美国国务院批准在中国派驻8名人员，但这项计划仍需获得中国政府批准。在2007财政年度，共有714家中国企业生产的药物或药物成份销往美国市场。

伪劣药品及药物成份已逐渐引起FDA重视。在2007财政年度，FDA针对伪劣药品发起了31项调查，其中包括使用了进口成份的药物。在此之前的2006和2005财政年度，类似的调查分别有54起和32起，而1997年只有9起。

百特公司及其原料供应商Scientific Protein Laboratories LLC周三均表示，在后者的在华控股企业常州凯普药业公司(Kaipu Biochemical Co.)将肝素粗品加工成活性成份之前，这些污染物在粗加工阶段就已混入原料中。百特及Scientific Protein Laboratories LLC的一位顾问都表示，此种物质似乎是从猪组织中提取出来的。

百特的一位发言人表示，公司将调查重点放在 “原料集中供应商和生产厂”身上。而集中供应商掌握的化学技术要更专业、更全面一些。百特表示，Scientific Protein有3家集中供应商，但没有透露是在其中一家、两家，还是全部三家供应商提供的原料中发现了掺假行为。

此前FDA共接到因使用肝素而引起上百起不良反应和19起患者死亡报告。此外，法国公司Groupe Panpharma的子公司Rotexmedica GmbH在德国销售的肝素也被召回。不过Rotexmedica和百特的中国供应商并不是同一家。

引自华尔街日报中文网
http://chinese.wsj.com/gb/20080320/bus160305.asp?source=whatnews1

报告：法国，意大利，丹麦召回肝素钠

纽约（路透社）华尔街日报称，法国，意大利，丹麦因为肝素被污染或者可疑被污染召回抗凝血药物肝素钠，尽管在这些国家还没有因此药给患者带来伤害的报道。

杂志网站上的文章称，欧洲药品局推测这三个国家的污染肝素钠的是和已经被确认的美国召回的那批肝素钠是一样的，一种称为过硫酸化的硫酸软骨素。

文章引用了欧洲监管机构发言人的说法，法国在星期五开始召回Rotexmedica GmbH制造的肝素钠，这个公司生产的肝素钠在本月早些时候被从德国召回。

而且，该机构发言人说制造肝素钠的有效成分因为被污染在意大利和丹麦被召回。该机构发言人还说，这种化学药品是由意大利Opocrin SpA公司生产，使用源自中国的未加工成分。

这一药物在德国和美国被成批的召回，当地有一些使用这一药物的患者发生了过敏反应。文章称，在美国和德国发现的污染肝素的部分原料来源于中国

重视药品安全,加强上市后再评价工作

肝素钠注射液说明书

【通用名称】 肝素钠注射液[药典]
【英文名称】 Heparin Sodium Injection[药典]
【成份】  主要成份相关链接： 肝素钠C《妊娠期用药分类注释》
【经乳汁分泌】 Compatible [G1]
【性状】  本品为无色或淡黄色的澄明液体。
【适应症】  用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等)；各种原因引起的弥漫性血管内凝血(DIC)；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。 【规格】  (1)2ml：1000单位 (2)2ml：5000单位  (3)2ml：12500单位
【用法用量】  皮下注射：（1）深部皮下注射：首次5000～10000单位，以后每8小时8000～10000单位或每12小时15000～20000单位；每24小时总量约30000～40000单位，一般均能达到满意的效果。
（2）预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8～12小时5000单位，共约7日。
静脉给药：
（1）静脉注射：首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。
（2）静脉滴注：每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量。
【不良反应】  毒性较低，主要不良反应是用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救(lmg硫酸鱼精蛋白可中和150U肝素)。
偶可引起过敏反应及血小板减少常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。偶见一次性脱发和腹泻。尚可引起骨质疏松和自发性骨折。肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶-Ⅲ耗竭而血栓形成倾向。
【禁忌】  
对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者(如血友病、紫癜、血小板减少)、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。
【注意事项】  用药期间应定时测定凝血时间。
【孕妇及哺乳期妇女用药】  妊娠后期和产后用药，有增加母体出血危险，须慎用。
【儿童用药】  1．静脉注射  按体重一次注入50单位/kg，以后每4小时给予50～100单位；
2．静脉滴注  按体重注入50单位/kg，以后按体表面积24小时给予每日20000单位/m2，加入氯化钠注射液中缓慢滴注。
【老年用药】  60岁以上老年人，尤其是老年妇女对该药较敏感，用药期间容易出血，应减量并加强用药随访。
【药物相互作用】  1．本品与下列药物合用，可加重出血危险。
(1)香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；
(2)阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；
(3)双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；
(4)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；
(5)其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶、链激酶等。
2．肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。
3．肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置。
4．肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道。
5．下列药物与本品有配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。
6．甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶与本品有协同作用。

【药物过量】  本品过量可致自发性出血倾向。肝素过量时可用1%的硫酸鱼精蛋白溶液缓慢滴注，如此可中和肝素作用。每1mg鱼精蛋白可中和100U的肝素钠。
【药理毒理】  由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。
【药代动力学】  本品口服不吸收，皮下、肌肉或静注吸收良好。但80%肝素与血浆白蛋白相结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子量较大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。本品主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原形排出。静注后其排泄取决于给药剂量。当1次给予100、400或800U/kg时，t1/2分别为1小时、2.5小时和5小时。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，代谢排泄延迟，有蓄积可能；本品起效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝效应，但个体差异较大，皮下注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。血浆内肝素浓度不受透析的影响。

什么是肝素钠？  
   肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。能够阻止血小板聚集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白，达到抗凝血的作用。

肝素钠注射液用于治疗哪些疾病？  
    肝素钠注射液用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等），各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC），也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。
什么是低分子肝素钠注射液？与肝素钠注射液的主要区别？  
    低分子肝素钠注射液主要成份是低分子肝素钠，是由肝素钠裂解获取的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，平均分子量为4000～6000道尔顿。
    低分子肝素钠注射液和肝素钠注射液一样属于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性凝血酶抑制剂。但与肝素钠注射液相比，具有半衰期较长、抗血栓效果好、出血倾向较弱、给药方便，但价格比较贵。

肝素钠注射液的不良反应有哪些？  
    肝素钠注射液最常见不良反应为出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救。常见不良反应为寒战、发热、荨麻疹等过敏反应，少见气喘、鼻炎、流泪、头痛、恶心、呕吐、心前区紧迫感、呼吸短促甚至休克。皮下深部注射肝素后，可能出现局部刺激、红斑、轻微疼痛、血肿、溃疡症状，肌肉注射后以上症状更严重，因此本品不能采用肌肉注射。偶可引起血小板减少，常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。偶见一次性脱发和腹泻。尚可引起骨质疏松和自发性骨折。肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶-Ⅲ耗竭而出现血栓形成倾向。另对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病、紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。

肝素钠注射液在我国的上市情况  
  目前，国内持有肝素钠原料药批准文号的生产企业共23家、持有肝素钠注射液批准文号的生产企业共21家，无进口品种

近期，美国食品药品监督管理局发布的肝素钠注射液安全性警示信息情况  
   2008年2月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，一些患者接受百特医疗用品公司（简称百特公司）生产的注射用肝素钠发生严重不良事件，表现为呼吸困难、恶心、呕吐、大汗淋漓和可致休克的血压迅速下降。同时，国家食品药品监督管理局（SFDA）接到美国FDA的通报称，百特公司生产的“肝素钠”在美引起的药品不良事件，其部分原料来源于我国江苏常州凯普生物化学有限公司。目前，百特公司已自愿召回市场上剩余的所有肝素钠注射液和肝素冲洗液。我国SFDA及美国FDA正在调查事件的原因。

美国“肝素钠”事件原料供应商江苏常州凯普生物化学有限公司情况  
    美国百特公司的供应商常州凯普公司系由美国Scientific Protein Laboratories Inc.（简称美国SPL公司）和常州天普公司于1999年12月13日组建的外商投资企业，不是药品生产企业，其法定代表人为美国人。常州凯普公司肝素钠的生产工艺来源于美国SPL公司，产品标准按照美国药典及美国百特公司的特定要求执行。其产品肝素钠未在国家食品药品监督管理局注册。肝素钠原料由凯普公司直供美国SPL公司，并由SPL公司提供给美国百特公司，用于生产肝素钠注射液。美国FDA于2004年8月确认常州凯普公司为美国SPL公司肝素钠原料生产厂，为美国百特公司生产肝素钠注射液供应原料。

国家食品药品监督管理局关于在输美“肝素钠”中查出“多硫酸软骨素”的通报情况  
    根据美方通报的情况和提供的检测方法，我国在中美合资常州凯普公司生产的“肝素钠”样品中检测出“多硫酸软骨素”（为硫酸软骨素的磺化产品，属于硫酸化多糖），检测结果与美国食品药品监督管理局（FDA）的检测结果基本相同。但目前尚不能确定严重不良事件与检测出的多硫酸软骨素的相关性。为此，国家食品药品监督管理局正在组织专家对此进行实验研究。同时，国家食品药品监督管理局正在会同有关部门组织调查组作进一步调查，调查结果将及时向社会公布。

我国肝素钠注射液是否存在类似美国“肝素钠”事件的情况？  
    目前，国家食品药品监督管理局尚未接到在中国境内发生与美国类似的集中不良反应的报告。国家食品药品监督管理局已发出紧急通知，要求各地药品监管部门密切监测，如发现此类不良反应，立即报告。

对处方肝素钠注射液医务人员的建议  
   医务人员应严格按照说明书的用法用量开具肝素钠注射液的处方，并密切监测其不良事件情况，尤其是低血压和超敏反应的体征及症状，并及时向所在地药品不良反应监测机构报告。

对肝素钠注射液生产企业的要求  
   肝素钠生产企业应严格遵守药品管理法律法规，按照申报注册并批准的工艺进行生产。肝素钠制剂生产企业生产制剂所使用的肝素钠原料药必须从具有药品批准文号的药品生产企业购入，供应商审计必须符合要求；肝素钠原料药生产企业应加强对购入的原辅料质量管理及检测，原辅料供应商审计必须符合要求。
   肝素钠原料药、制剂生产企业应强化产品质量企业第一责任人的意识，加强药品生产质量管理，采取有效方法加强质量控制，密切关注本企业产品临床使用情况。凡生产环节存在质量问题的，应当立即停止生产；上市产品存在安全隐患的，应坚决召回。

如何获得更多的关于肝素钠注射液的安全性信息？  
   您可以通过药品包装盒上的标签、药品说明书、国家食品药品监督管理局（www.sfda.gov.cn）或国家药品不良反应监测中心网站（www.cdr.gov.cn）等渠道获得该产品的安全性信息。

掺假水平很高，考验科技人员良心