浅析RAS癌基因与肿瘤的关系

RAS癌基因是最早被确定的导致细胞癌变的基因，对细胞生长、增殖、发育及分化调控、细胞的恶性转化都起到了重要的作用。RAS癌基因的异常目前已经在膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌以及胃癌及造血系统肿瘤中检测了出来。在肿瘤模型上展开的研究发现，RAS癌基因参与了多种肿瘤的发生和发展，但是目前针对该蛋白RAS基因所编码并没有有效的抑制剂，最近有研究者鉴别出了表达RAS细胞的关键弱点，有望探索出一种消灭表达RAS癌基因的肿瘤细胞的方法。

1、RAS癌基因与肿瘤的关系研究

RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化。RAS基因的点突变通常导致癌细胞的过度活化，使得细胞不正常增生与转移；在多数的恶性肿瘤中均发现有RAS点突变的现象。RAS基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有H-RAS、K-RAS和N-RAS三种，它们分别定位于11、12、1号染色体，前2者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。

在一些肿瘤细胞以及肿瘤模型上展开的研究发现，RAS癌基因种类与某些肿瘤类型密切相关，存在优势激活现象。如胰腺癌、结肠癌、肺癌等以K-RAS突变为主，造血系统肿瘤多发现N-RAS突变，泌尿系肿瘤以H-RAS突变为主。N-RAS表达水平上升虽然主要发生在造血系统的恶性肿瘤中，如APL、AML、BL，在神经母细胞瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤中的表达也有一定的上升，并且被认为是这些肿瘤形成的主要原因。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

了解和检测RAS突变对于了解肿瘤的发生发展，以及监测恶性肿瘤的治疗效果具有重大的意义。如有研究者探究了RAS癌基因在肝细胞中特异性表达对肝肿瘤发生及脂质代谢的影响[1]。方法是采集6~8月龄H-RAS 12V转基因雄鼠的肝组织和血清，分别进行肝组织病理学检测和血清ALT、总胆固醇及甘油三酯水平的检测。

结果发现7月龄雄性转基因小鼠100%发生了肝肿瘤。病理学和血清学检测表明，与野生型小鼠相比，转基因小鼠的肝脏，特别是肝肿瘤，发生了显著的脂肪变性；转基因小鼠的ALT、总胆固醇水平显著升高，甘油三脂水平显著下降。因此研究发现RAS癌基因在肝细胞中的特异性表达诱导了肝肿瘤发生、肝细胞损伤和脂肪变性，并显著影响机体的脂质代谢。

2、研究者发现了消灭表达RAS癌基因肿瘤细胞的方法

最近一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中称，来自巴塞罗那生物医学研究所的研究者们利用黑腹果蝇进行研究发现，RAS诱导的高水平细胞增殖所引发的细胞DNA损伤或许有望帮助科学家们开发新型治疗手段，特异性地消除激活RAS表达的肿瘤细胞。

研究者Milan表示，表达RAS的细胞会快速复制其DNA，因此就会导致细胞错误和DNA损伤的发生，如今他们通过研究发现，RAS能够阻断细胞对损伤进行修复；在正常细胞中，细胞会通过激活p53肿瘤抑制蛋白来促进细胞死亡，但由于RAS阻断了肿瘤抑制蛋白促进细胞死亡的能力，正基于这一点，研究人员才有望利用其开发新型的基因疗法。

研究者利用一种名为曲美替尼(Trametinib)的药物来抑制RAS阻断细胞死亡的能力。曲美替尼是一种抗癌药物，主要是通过对MEK蛋白作用，而对MARK的通路进行影响，从而达到抑制癌细胞增殖的目的。作为一种用于治疗人类黑色素瘤的特殊药物，曲美替尼能够选择性地通过细胞死亡的方式来消除恶性肿瘤，同时还不会影响器官或果蝇本身的发育。曲美替尼必须要合理使用，否则会引起患者出现严重的皮肤毒性，出血，高血糖，间质性肺疾病。此外研究者还发现，能够促进DNA损伤的放疗或许也会增加表达RAS的细胞对基因疗法的敏感性。

最后研究者Milan表示，该研究结果有望帮助后期将放射疗法与RAS抑制剂相结合来选择性地杀灭肿瘤细胞，从而彻底根治癌症。

然而消灭表达RAS癌基因的肿瘤细胞的研究还处在动物研究阶段，在未来该研究还需要进一步的探索和深入。

[1] RAS癌基因诱导小鼠肝肿瘤发生及脂质代谢紊乱[J].