殊途同归的两种降糖新药——GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂

殊途同归的两种降糖新药——GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂
来源：医脉通
GLP-1受体激动剂 DPP-4抑制剂
作者：驻马店市第六人民医院内分泌科主任医师    陈泉峰

在糖尿病治疗领域，随着科技的进步，新的降糖药不断出现，GLP-1 受体激动剂和DPP-4抑制剂是最近几年推出的新药，让患者和医生在治疗上有了更多的选择，这些新药上市时间比较晚，有些甚至尚未在我国上市，所以大家还不是太了解。笔者参考文献对这两种新药做一介绍，希冀对同仁临床用药有所帮助。

我们先来学习下关于GLP-1和DPP-4的知识。

GLP-1是glucagon-like peptide 1的缩写，翻译成中文是胰高血糖素样肽-1。胃肠道在糖代谢方面是重要的调节器官，主要是通过吸收葡萄糖和分泌多种血糖调节激素来维持血糖的稳定。GLP-1是由空肠末端、回肠、结肠的Ｌ细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有促进胰岛素释放的作用，当葡萄糖浓度升高时，分泌增强。食物中的糖类和脂类对GLP-1的刺激作用最强。简单说，GLP-1是由肠道分泌，进食后分泌明显，它的增高会促进胰岛素的分泌，进而降低血糖。GLP-1这个激素对于血糖调节有重要作用，遗憾的是，体内GLP-1半衰期非常短，几分钟后就被一种酶水解，降解为没有活性的物质，这种酶就是DPP-4——二肽基肽酶4。

DPP-4是细胞表面的一种丝氨酸蛋白酶，在肠中表现活跃。基于此，如果我们开发出具有GLP-1生物活性的物质（即GLP-1 受体激动剂）而这种物质又不容易被DPP-4所水解，这样就能发挥GLP-1样的作用；或者我们开发出一种物质可以与DPP-4结合即DPP-4抑制剂，抑制这个水解酶的活性，这样就使GLP-1这个的作用得以保护，这样均能通过胃肠道来调节糖代谢而发挥降低血糖的效应。GLP-1 受体激动剂和DPP-4抑制剂就是在这样的背景下开发的两种新的降糖药，可以说GLP-1 受体激动剂和DPP-4抑制剂作用机制其实是殊途同归。

一、GLP-1受体激动药

1.GLP-1受体激动药的作用

GLP-1受体激动剂属于GLP-1拟似物，是从Gilamonster（一种在美国西南部和墨西哥的毒蜥蜴）的唾液中提取并经过改进的物质，因为结构有所改变，所以可以抵抗DPP-4的降解，半衰期更长，生物活性更强，具有GLP-1样的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用而具有降糖效果。GLP-1的作用如下：

（1）促进胰岛素分泌：GLP-1 与胰岛β 细胞表面的GLP-1Ｒ结合，使细胞质内的钙离子浓度升高，增加胞内胰岛素贮藏颗粒的胞吐作用,促进胰岛素释放。

GLP-1促进胰岛素分泌呈葡萄糖浓度依赖性，随着血糖升高，胰岛素分泌量增加，但当血糖浓度过低时，不促进胰岛素分泌。因此，使用GLP-1可以有效避免低血糖。

（2）增加胰岛素合成：这是通过GLP-1与胰岛β细胞细胞核中的转录因子有关，说起来比较复杂，结果是与胰岛素基因启动子结合，增加胰岛素表达，促进胰岛素合成。

（3）抑制胰高血糖素的分泌：血糖的调节是通过胰岛素和升糖激素相互作用实现的，胰岛素分泌不足和升糖激素升高都会引起血糖升高。胰高糖素是胰岛另外一类细胞α细胞分泌的升高血糖的激素，在血糖调节过程中，胰岛素和胰高糖素相互作用，帮助我们人体血糖在进食和空腹状态下保持在正常范围。GLP-1可通过与胰岛α细胞上的受体结合直接抑制胰高血糖素分泌，也可通过作用于胰岛δ细胞刺激生长抑素的分泌，间接抑制胰高血糖素分泌。

（4）刺激胰岛β细胞增殖和分化，抑制β细胞凋亡。

（5）抑制胃排空，抑制食欲：GLP-1受体除了胰腺外，还分布于脑、胃、心脏、肾脏和肺等器官和组织。GLP-1可以作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲，减少摄食；还可以作用于胃，抑制胃排空,增加饱食感，减少胃酸分泌，减少营养物质在肠道的吸收。

（6）改善胰岛素的敏感性：GLP-1可促进肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善对胰岛素的敏感性。

2.目前GLP-1受体激动药的主要品种

（1）艾塞那肽（商品名：百泌达）：艾塞那肽由美国公司开发，与体内天然GLP-1氨基酸序列有53%同源性，不容易被降解半衰期更长，生物活性更强。艾塞那肽能降低人体空腹及餐后血糖水平，并维持糖化血红蛋白(ＨbA1c)在目标水平，此外还能减轻体质量，改善血脂水平(降低三酰甘油，升高高密度脂蛋白胆固醇)，尤其适用于2型糖尿病合并肥胖患者的治疗。

（2）利拉鲁肽（商品名：诺和力）：利拉鲁肽是人工合成的GLP-1受体激动药，由丹麦诺和诺德公司开发，它与体内天然GLP-1的氨基酸序列有97%同源性，高度同源性使它基本不具有免疫原性。该药能抵抗体内酶的降解，半衰期为12小时，只需一天一次皮下注射。

（3）长效制剂：目前，艾塞那肽与利拉鲁肽需每日注射。为了使应用更为方便，研究者们研发了一周皮下注射一次的长效GLP-1受体激动药(国内临床试验已开展，尚未上市)。这些长效GLP-1受体激动药，减少了注射痛苦，提高了患者的依从性。

3.GLP-1受体激动药主要适应症

这一类药物的最显著优点是控制血糖有效，同时可以帮助减重，所以GLP-1受体激动药主要适用于应用二甲双胍或者其它降糖药物不能控制血糖的2型糖尿病患者且肥胖患者应用获益更多。

4.GLP-1受体激动剂的副作用

（1）恶心，呕吐腹泻，紧张，腹痛，低血糖：多与其它降糖药合用时发生。大多数低血糖发作是轻、中度的，口服碳水化合物均能解决。

（2）食欲下降，出汗

（3）有使用艾塞那肽注射液治疗的患者发生急性胰腺炎个案报道，严重腹痛是急性胰腺炎的标志性症状，出现腹痛持续时应停用，及时就医。

5.GLP-1受体激动剂如何应用？

GLP-1受体激动药为蛋白制剂，不能口服，只能经皮下注射应用。可以注射在腹部、大腿或者上臂，注射部位与胰岛素相同。

艾塞那肽1日应用2次，通常在早晚饭前1小时注射；利拉鲁肽1日应用1次，每日在固定时间注射。

二、DPP-4抑制剂

1.DPP-4抑制剂的作用

（1）DPP-4抑制剂通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，有效减少肠促胰岛素GLP-1的失活，在生理范围内增加有活性的GLP-1水平，可促进胰岛β细胞分泌胰岛素。

（2）GLP-1与胰高血糖素结构相似，所以可抑制胰高血糖素的释放，降低肝脏葡萄糖的生成。

（3）GLP-1还有抑制食欲、延缓胃排空减少餐后葡萄糖吸收的作用，从而降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖。

2.DPP-4抑制剂的种类

目前在国内上市的 DPP-4抑制剂有：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。

正在开发超长效DPP-4抑制药Omarigliptin和Zafatek，均为每周口服一次，将为糖尿病患者提供更方便的治疗选择，有望大幅改善患者便利性和依从性。Zafatek在日本已被批准用于2型糖尿病的治疗。

3.DPP-4 抑制剂的优点

（1） 单药或者与其它降糖药物联合应用可以有效降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白；

（2）对空腹血糖和餐后血糖均有显著的降低作用；可以改善各种模型评估的β细胞功能；

（3）纠正α细胞功能异常引起的胰升糖素不适当分泌；

（4）总体上不增加体重或轻度减轻体重, 优于磺脲类和噻唑烷二酮类药物；无论单药还是联合其他降糖药物，均显示出了良好的安全性和耐受性。

这类药物的最大的好处是可以控制血糖，对体重作用中性，保护胰岛β细胞功能，低血糖风险小。

4.DPP-4抑制剂副作用

DPP-4 抑制剂的常见副作用包括：上呼吸道感染头痛腹痛恶心、腹泻等。

5、常用DPP-4 抑制剂的用法用量如下表：



参考文献：

1.Zinman B,et al, Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015,373(22): p2117-28.
2.高峰，李利萍，李欢，彭金兰.糖尿病的前沿治疗药物与治疗方案[J].医药导报,2016,35(7):679-687.
3.李娜,李峰. GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂在糖尿病治疗中的研究进展[J]. 药学研究,2015,(08):477-479+484.

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