二甲双胍可以用于妊娠糖尿病吗？

二甲双胍可以用于妊娠糖尿病吗？
来源：中国糖尿病杂志
二甲双胍 妊娠糖尿病 胰岛素 妊娠期糖尿病诊治指南 FIGO
作者：冯烨，杨慧霞 北京大学第一医院妇产科

国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）在2015年《妊娠期糖尿病诊治指南》中，将胰岛素和二甲双胍作为妊娠期糖尿病（GDM）患者中晚孕期降糖的一线用药。近年来二甲双胍治疗GDM的有效性和安全性不断得到证实，尤其是用于肥胖和超重的患者。由于部分GDM患者存在较多胰岛素抵抗的危险因素，单用二甲双胍血糖控制可能不满意，需加用胰岛素协助降糖。目前GDM的治疗方案包括3种：单用二甲双胍、二甲双胍加用胰岛素及单用胰岛素。

各方案治疗GDM的有效性和安全性比较

二甲双胍治疗GDM临床试验（metformin in gestational diabetes trial，MiG试验）是迄今为止规模最大的评估二甲双胍与胰岛素用于GDM的疗效和安全性的前瞻性随机对照临床试验。该试验纳入了733例18～45岁、于20～33孕周诊断GDM的患者，分别来自新西兰及澳大利亚乡村的10家妇产医院。将患者随机分配为胰岛素组及二甲双胍组后，患者分别使用二甲双胍每次500 mg，1～2次/天（最大剂量为2000 mg/d）或胰岛素进行血糖控制，二甲双胍组血糖控制不满意时，加用胰岛素协助控制血糖。试验的主要结局包括新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、5 min新生儿Apgar评分＜7分以及早产。次要结局包括患者孕期血糖控制、妊娠期高血压疾病发生率及产后糖耐量情况。试验发现二甲双胍（单用或加用胰岛素）与胰岛素相比不增加主要结局的发生率（分别为32.0％和32.2％，RR=0.99 ，95%CI=0.80～1.23），两组次要结局的发生率也无显著差异。也有随机对照临床试验指出二甲双胍组母儿低血糖发生率、新生儿平均出生体重、高出生体重儿发生率、新生儿高胆红素血症发生率、新生儿呼吸窘迫综合征发生率、产妇孕期增重、子痫前期发病率均较胰岛素组低。Niromanesh等的研究发现使用二甲双胍及胰岛素的GDM患者中，74％的二甲双胍组患者及79％的胰岛素组患者可将空腹血糖控制于5.3mmol/L以下，81％的二甲双胍组和胰岛素组患者可将餐后血糖控制于6.7mmol/L以下。

笔者对上述随机对照临床试验进行了Meta分析，发现二组的巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征、剖宫产发生率无显著差异，而二甲双胍组产妇的孕期增重、36～37周糖化血红蛋白、妊娠期高血压疾病及新生儿低血糖发生率较胰岛素组减少。近年来多篇系统性综述也证实二甲双胍用于GDM的有效性和安全性较胰岛素无显著差异，部分系统性综述指出二甲双胍不但不增加母儿不良结局发生率，还可减少孕期产妇体重增加，减少新生儿低血糖发生率，较胰岛素更具优势。

由于二甲双胍可自由通过胎盘屏障，胎儿循环中二甲双胍血药浓度可达到产妇浓度的50％以上甚至超过其血药浓度，二甲双胍使用的近远期安全性问题得到了广泛关注。几项对孕前和早孕期暴露于二甲双胍的研究（主要是多囊卵巢综合征患者）显示胎儿先天畸形、新生儿低血糖等不良结局的发生率较普通人群无显著差异。MiG试验在产后2年时对GDM患者及其子代进行了随访，发现二甲双胍组子代的肩膀及上臂区皮下脂肪较胰岛素组多，但总体脂含量无显著差异。目前尚无二甲双胍对子代远期预后造成不良影响的报道，二甲双胍的远期安全性仍需进一步研究。临床医师需要明确的是，孕期高血糖对胎儿的不良影响远大于二甲双胍对子代可能造成的不良影响，应对患者进行充分病情告知后与其共同制定治疗计划。二甲双胍对子代的远期安全性仍需进一步研究。

综上，FIGO《妊娠期糖尿病诊治指南（2015）》认为胰岛素和二甲双胍对中晚孕期的GDM患者是安全有效的，均可作为控制血糖的一线用药。

GDM的治疗方案选择

与胰岛素和其他降糖药相比，二甲双胍可提高胰岛素敏感性，减少产妇孕期增重（GDM患者易超重或肥胖）发生低血糖事件，且二甲双胍治疗GDM的费用仅为胰岛素的1/10。

在单用二甲双胍治疗GDM血糖控制不满意时，加用胰岛素可迅速将血糖控制于理想水平，此时停用二甲双胍换用胰岛素会延误血糖控制，增加不良妊娠结局的发生率。从近期发表的随机对照临床试验来看，使用二甲双胍治疗GDM的患者中10％～46％需加用胰岛素控制血糖。各试验中使用二甲双胍后，需加用胰岛素控制血糖的人群比例不同与各试验对血糖控制的定义不同、纳入人群的人口学特点不同和对药物的反应不同有关。

比较二甲双胍与胰岛素用于GDM的观察性试验中，二甲双胍组患者中需要加用胰岛素的患者OGTT试验空腹血糖水平较高、更易合并肥胖、较少为亚洲血统。诊断GDM的孕周越早，治疗前平均血糖水平越高，需要补充胰岛素治疗的可能性越大。通过对需要加用胰岛素的人群进行预测，可更积极地加用胰岛素，以便尽快将血糖控制于正常水平；或许应立即同时使用二甲双胍及胰岛素，以在短时间内更有效地控制血糖，获得更好的新生儿结局。

部分初诊GDM患者可单用二甲双胍对血糖进行管理。而对一些胰岛素抵抗较严重的患者来说，二甲双胍加用胰岛素可迅速实现血糖控制，减少胰岛素用量，并可减少患者孕期增重，对妊娠结局的影响与单用二甲双胍无显著差异。也有部分患者血糖代谢紊乱程度较重，需直接使用胰岛素对血糖进行控制，以尽快实现血糖控制，改善母儿预后。

对于GDM患者，是单用二甲双胍，还是二甲双胍加用胰岛素，或者单用胰岛素，其有效性和安全性均已得到证实。在治疗方式的选择上，首先应明确血糖控制为第一位。应首先对患者进行筛选，若患者具备以下条件之一，则使用口服降糖药失败率较高，应直接选用胰岛素降糖：妊娠20周前诊断糖尿病；妊娠30周后需药物控制血糖；空腹血糖＞6.1 mmol/L；餐后1 h血糖＞7.8 mmol/L；孕期增重＞12 kg。若患者不符合以上条件，可首选二甲双胍；若患者存在多项胰岛素抵抗的高危因素，应积极加用胰岛素，或两种降糖方式同时使用，以尽快实现血糖控制，减少产妇高血糖水平持续时间，改善母儿预后。

参考文献：
冯烨, 杨慧霞. 妊娠期糖尿病的治疗:如何正确应用二甲双胍和胰岛素[J]. 中国糖尿病杂志, 2016, 8(5):261-263.