降糖药优化≠血糖优化：最新研究报告带来的启示

降糖药优化≠血糖优化：最新研究报告带来的启示
来源：医脉通
降糖药 低血糖 2型糖尿病 血糖达标

2006-2013年这8年间，T2DM的血糖管理发生很大的变化：

（1）目前已经有12类降糖药可供选择。与胰岛素或SU不同，多数新药并不导致低血糖。但同时显著增加了糖尿病相关的花费。

（2）指南推荐的血糖控制目标也发生了改变。基于循证证据，2009年ADA指南和2012年ADA和美国老年病协会（AGS）的共识认为，伴合并症的老年患者不能从严格血糖控制中获益，而更易发生低血糖，因此主张更宽松的血糖目标（HbA1c8%或9%）。

既往已有研究分别探讨了降糖药使用变化情况或血糖控制情况，但都是在不同时间或不同人群中进行的，这大大削弱了它们之间的关联性，而且也没有观察不同的年龄、合并症亚组之间的差异。

因此，应用同一个大规模数据库来研究降糖药应用的趋势与血糖控制和严重低血糖发生率之间的关联，显得非常重要。可以帮助确认糖尿病管理方面的不足，识别进一步改善的关键环节。

研究方法

这是一项基于超大数据库OLDW医药管理索赔数据的回顾性分析，涵盖了全美国商业保险及联邦医疗保险优先计划的1亿人群。纳入其中在2006～2013年间近166万名持续观察≥1年的18岁以上的T2DM患者。分析每年年龄及性别标化的：1）各类降糖药使用比例；2）HbA1c <6%，6%～7%, 7%～8%, 8%～9%, ≥9%的患者比例；3）严重低血糖发生率。

计算总体比例，并按年龄及合并症数目进行分层，分别计算不同分层的各个指标情况。将年龄分为四组：18–44岁（年轻组）, 45–64岁（中年组）, 65–74岁（老年组）, ≥75 岁（老老年组）；按合并症数目分为0个，1个及2个以上组。

降糖药应用的变化趋势

（1）使用率升高的药物：二甲双胍从47.6升至53.5%，二肽基肽酶抑制剂（DPP-4i）从0.5%升至14.9%，胰岛素从17.1%升至23.0%。

（2）使用率下降的药物：磺脲类药物（SU）从38.8%降至 30.8%，噻唑烷二酮类（TZD）28.5降至5.6%。

（3）胰岛素使用率：在所有年龄亚组均升高。主要来源于基础 (从10.9%到19.3%)及速效胰岛素类似物(从6.7%到11.6%)的使用增加，而人胰岛素的使用率从11.6%降至5.6%。


各类降糖药使用率变化趋势（2006年与2013年比较）

血糖控制情况

有HbA1c数据的25.6%患者的8年血糖控制情况如下：

（1）总体人群血糖控制无显著改善，反而呈恶化趋势。HbA1c≥9%的比例由9.9%增加至12.2%（P<0.001），且在所有年龄亚组均有轻度升高。而HbA1c<7%的达标率由56.4%下降至54.2%, P<0.001，见下图。

  
2016-2013年血糖（HbA1c）控制情况

（2）年轻组的血糖控制较老年患者更差，且呈恶化趋势（如下图）：HbA1c<7%的达标率在年轻组患者不足半数，而在老老年组>60%。研究结束时，近1/4年轻组患者HbA1c≥9%，而老老年组仅为6.3%。

  
年轻组（18-44岁）T2DM患者的血糖控制情况

（3）所有合并症亚组血糖控制很差的比例均有所升高：其中无合并症亚组比例最高，从14.0%升至14.8%, 1个合并症者从12.0%升至12.5%, ≥2个合并症者从 10.6%升至11.8%; 均P<0.001。

严重低血糖发生率

8年间，使用降糖药的患者严重低血糖发生率维持在1.3次/100患者年左右，因严重低血糖住院的患者比例从19.2%略降至18.2%。老年及合并多种合并症者严重低血糖发生率较年轻及更健康的患者更高。


2016-2013年严重低血糖发生率（次数/100患者年）

结论与分析

从以上结果可以看出，尽管2006年-2013年8年间降糖药的使用发生了较大变化，在指南推荐及循证证据的指导下，二甲双胍、新型降糖药及胰岛素的使用显著增加，而磺脲类及TZD类显著减少，但总体血糖控制和严重低血糖发生率并没有改善。

1. 结果的可靠性如何？

（1）从样本量的代表性看：本研究用于筛选的数据库涵盖达1亿人，入选的病例数也达近166万，来自美国各个地区，基本能代表全美国商业保险覆盖的患者。但不能反映保险未覆盖的人群，因为价格问题，这些人新药使用率应该较低。

（2）一部分基于多年资料的患者，会因疾病逐渐加重而导致可能不利的结果，但本研究中在最后几年也有更大量新纳入的病程不太长的患者，因此也抵消了这种影响。

（3）严重低血糖的分析只包含了导致住院或急诊就诊者，并没有包含其它情况，可能遗失部分患者的数据。

（4）与既往研究的结果一致性如何？有少量研究观察了降糖药使用变化或血糖控制情况。一项1997～2012年进行的美国门诊处方研究结果与本研究结果类似，也发现了DPP-4i及胰岛素类似物的处方增长，同时带来64%的花费增加。国家健康与营养调查(NHANES)资料提示，总HbA1c达标率从1999年到2010年增加了8%。但这主要发生在早期阶段，2003-2010年间并没有显著改善。因此也与本研究结果一致。

因此，尽管方法学有一定局限性，但本研究的结果能够比较真实的反映美国参加商业保险的T2DM患者在2006～2013年的药物治疗及血糖控制发展状况，有较高的可信度。

2．如何解释这种不理想的状况呢？

（1）二甲双胍的使用仍不足：作为降糖能力较强、不增加低血糖风险且长期安全性良好的药物，二甲双胍的使用在2006-2013年有一定增加，但离指南推荐的一线和全程用药仍有一定差距，到2013年仍仅53%的患者在使用，在老年及2种以上合并症患者中仍较低。近期，基于大量临床证据，FDA逐渐放宽了二甲双胍在肾病中的使用限制，也得到ADA的推荐，其使用预期会进一步增加。

（2）新型降糖药和胰岛素类似物：如DPP-4i的降糖能力是中等的，可能影响了血糖控制。但更昂贵的新型药物使用的主要期望之一是降低低血糖发生率。但令人困惑的是，随着它们应用的增加和磺脲类应用的减少，对整体人群低血糖发生率并无显著影响。这恐怕很难单从药物特性来解释。尽管新型及更昂贵药物能带来获益，需要进一步明确它们的成本-效益比。

（3）强化降糖的价值：被2008年ACCORD、VADT和ADVANCE研究结果所打击，可能对血糖控制产生负面影响。近几年的指南也提倡在易发生低血糖的人群实施相对宽松的血糖目标及方案。但本研究发现，这并没有降低严重低血糖发生率。

3. 年轻患者的血糖控制情况令人担忧：

综合UKPDS随访研究及ACCORD等研究的结果，强化降糖的获益在T2DM病程早期及年轻的患者中是更加显著和有价值的，而对于老年人则因为预期寿命较短、病程较长、低血糖风险较高，可能获益不显著或风险大于收益。但事与愿违，本研究中，年轻组患者血糖达标率显著差于老年患者，不足半数，而在老老年组＞60%。而且年轻组近1/4血糖控制很差且趋势仍在恶化，而老老年组仅为6.3%。

这与NHANES分析的结果是一致的。缺少医疗保险被用来部分解释此原因，但本研究入选者都有保险覆盖，因此这种可能性不存在。更大的可能是年轻患者因为工作生活等原因就诊频率较低，暂无并发症而不重视。

启发：

原文分析的几个因素自然可以部分解释血糖控制不理想的现状，但原文没有提及糖尿病综合管理模式的重要影响。笔者认为，尽管美国糖尿病管理已经比较先进，如有专职的糖尿病教育专员、家庭医生、保险制度覆盖范围广等等，但即使不存在经济问题的保险覆盖的患者血糖达标也只是在50%左右，如何进一步提高似乎进入一个瓶颈。本研究显示，新型降糖药的优势并没有充分发挥，血糖管理上的不足起了很大的制约作用。

反观中国，T2DM糖尿病患者的血糖达标率更低，资料显示仅25%～30%，因此值得反思的地方更多，如医疗资源的不均衡、患者就医的经济问题、血糖管理指导的不连续性、诊断及治疗的及时性、治疗惰性等等方面都需要付出更多的努力。

血糖管理是一项复杂的工程，降糖药优化只是其中一环。

原文： Lipska KJ, et al. Trends in drug utilization, glycemic control, and rates of severe hypoglycemia, 2006–2013. Diabetes Care, 2017; 40(4):468–475.

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