精神科使用二甲双胍：安全性须知

精神科使用二甲双胍：安全性须知
2016-11-25 来源：医脉通
关键信息

二甲双胍的胃肠道副作用很常见，包括恶心、呕吐、上腹部不适、胀气和腹泻等。滴定加量、与餐同服及使用缓释剂型可降低相关风险。

乳酸性酸中毒是二甲双胍罕见而严重的副作用。应避免针对肝、肾、心脏功能受损，以及存在其他危险因素的患者使用二甲双胍。

二甲双胍可影响维生素B12的吸收，久而久之可导致B12水平的下降甚至缺乏。长期使用二甲双胍的患者需每年检测血清B12水平，或者更简单：每年肌注一次B12。
二甲双胍为一线降糖药，与苯乙双胍（降糖灵）同属双胍类药物。该药可通过减少肠道糖吸收及肝糖合成、增加胰岛素敏感性等机制发挥降糖作用，其中一些机制在近年来才逐渐为人们所知。重要的是，二甲双胍很少引发低血糖，使之成为很多非内分泌科医生的控糖利器。然而，药物安全性仍是临床实践永恒的话题。

印度国立精神卫生及神经科学研究所Chittaranjan Andrade博士针对精神科使用二甲双胍的安全性问题展开了探讨，文章发表于11月的J Clin Psychiatry，以下为主要内容：

对于使用抗精神病药的成人甚至儿童患者而言，二甲双胍已逐渐成为防治体重增加、2型糖尿病、代谢综合征及其他代谢问题的重要选择。然而，精神科医师仍应警惕该药常见及罕见的副作用，并及时加以处理。

二甲双胍的胃肠道副作用

二甲双胍的胃肠道副作用主要包括恶心、呕吐、腹部不适、胀气及腹泻，已为人们所熟知，故篇幅从简。上述副作用大约发生在四分之一的服药患者中，甚至导致5%的患者中断治疗。

通过滴定加量、与餐同服及使用缓释剂型，可降低上述副作用的风险。

乳酸性酸中毒

相对于胃肠道副作用，精神科医师对二甲双胍的罕见副作用——乳酸性酸中毒（lactic acidosis）的了解相对较少。苯乙双胍（双胍类药物的原型）于上世纪50年代进入市场，于70年代后期从大部分国家撤市，原因即在于该药与乳酸性酸中毒的相关性：后者的死亡率高达50%。

与苯乙双胍不同，二甲双胍发生乳酸性酸中毒的风险很低，每十万人年大约发生3-10例。二甲双胍之所以拥有这一优势，一方面可能在于其自身风险原本就低，另一方面在于其产品标签较为保守，导致医生在用药时采取合理的谨慎态度，避免将该药用于高危患者。

二甲双胍升高血乳酸盐水平的效应呈剂量依赖性，一般情况下不具有临床意义，除非二甲双胍的血药浓度显著升高。这一现象多发生于严重肾疾病患者中，肾小球滤过率受损导致二甲双胍在体内蓄积。乳酸性酸中毒的风险则随着乳酸水平的病理性升高而升高，通常发生于呼吸或心脏问题造成缺氧，导致乳酸生成过多时；或罹患严重肝脏疾病，导致乳酸清除率病理性下降时。


二甲双胍相关乳酸性酸中毒的高危因素

乳酸性酸中毒的症状无特异性，但发展很快，包括快速而表浅的呼吸、腹部不适、肠功能紊乱、肌痛、困倦、疲劳、虚弱及全面的萎靡不振。除针对诱因的治疗外，纠正酸中毒及降低二甲双胍的血药浓度至关重要；若怀疑二甲双胍蓄积，常需进行透析。

二甲双胍与维生素B12

二甲双胍可影响维生素B12的吸收。然而，维生素B12的水平可在数月至数年内维持在正常范围，直到肝内的存量耗竭。已有确切证据显示，长期使用二甲双胍治疗与维生素B12水平较低甚至缺乏相关。

例如，一项严格的meta分析纳入了6项随机对照研究，共610名受试者，接受了为期6-208周的二甲双胍治疗。结果显示，二甲双胍降低维生素B12水平的效应呈剂量依赖性；另外，无论适应证是糖尿病还是多囊卵巢综合征，疗程＜3年还是≥3年，针对亚组的分析与整体样本趋势类似。

临床意义

维生素B12水平较低与一系列并发症相关，包括高同型半胱氨酸血症，外周性神经病，巨幼细胞性贫血，以及包括抑郁及可逆性痴呆在内的精神障碍。

值得注意的是，由于糖尿病是二甲双胍最常见的适应证，而糖尿病的一个重要并发症正是外周神经病变，因此对于存在神经病变的糖尿病患者而言，大家往往将注意力放在糖尿病上，而二甲双胍相关的B12缺乏则成为漏网之鱼。这其实是一个很严重的临床问题，因为外周神经病变先于贫血出现，且神经病变往往不可逆。至少一项研究复制了二甲双胍与神经病变的相关性。

管理

长期接受二甲双胍治疗的患者应每年评估B12水平；事实上，这个建议早在上世纪70年代就已经有了。然而，当时B12测定尚未普及，价格昂贵，且存在假阴性可能。另外，存在亚临床B12缺乏性疾病的患者中，有50%的人B12水平正常，而测定甲基戊二酸和同型半胱氨酸可能是更好的办法：上述两种物质的水平在B12缺乏早期即可上升。

尽管每天口服含有B12的保健品或可降低B12缺乏的风险，但并不能保证这个办法是有效的，尤其是在患者罹患糖尿病时。作为替代方案，口服含钙膳食补充品或可减轻二甲双胍相关B12吸收受损。然而，除非确有适应证，如更年期后妇女，否则增加含钙的补品将增加处方的复杂性，进而升高用药错误及治疗依从性不佳的风险。

考虑到筛查和治疗的种种复杂因素，最简单的方法或许是每年肌注一次维生素B12（1mg）。此举可补充肝内储存的B12，且足以维系一年。B12过量并不足为患：B12为水溶性，过量后可随尿液排出。

结语

本文中的大部分数据来自糖尿病患者；然而，糖尿病和精神分裂症群体在风险和治疗指南方面没有理由存在什么差异。因此，本文内容同样值得精神科医师了解和掌握。

信源：Chittaranjan Andrade. Use of Metformin for Cardiometabolic Risks in Psychiatric Practice: Need-to-Know Safety Issues. J Clin Psychiatry 2016;77(11):e1491–e1494