肾功能不全者使用精神科药物须知

肾功能不全者使用精神科药物须知
2016-12-02 来源：医脉通
主要内容：
肾脏疾病可显著改变药物动力学，尤其是在药物的排泄清除及蛋白结合方面；
对于轻中度肾功能不全患者而言，大部分精神科药物可安全使用；
随着肾功能不全严重程度的升高，可能需要调整剂量并谨慎使用；文章给出了常用抗精神病药、抗抑郁药及心境稳定剂的剂量调整方案。

肾脏疾病可显著改变药物动力学，包括药物的清除及与血浆蛋白质的结合。具体而言，肾损害可导致白蛋白水平降低及尿素的滞留，进而减少药物与蛋白的结合。

此外，肾功能不全者常存在电解质异常，后者严重时可诱发致死性心律失常；而一旦患者同时使用可导致心律失常的精神药物，这一风险则将进一步上升。如果药物主要经由肾脏代谢，尤其是当这一药物的代谢产物也具有活性时，药物的清除可能会受到显著影响。

基于一般定义，肾功能正常指肌酐清除率（eCrCl）>80 mL/min。肾功能不全的定义为：

轻度：50-80 mL/min

中度：31-50 mL/min

重度：≤30 mL/min

终末期肾病（ESRD）：<10 mL/min

目前，市面上有关肾疾病影响精神科药物治疗的信息较为有限。来自美国的一组作者回顾了现有证据及药品说明书，给出了肾功能不全患者使用精神药物的临床建议，并发表于Current Psychiatry。以下为主要内容：

一、抗精神病药

1. 第一代抗精神病药（FGAs）

基于药品说明书，所有FGAs均无需针对肾功能损害患者调整剂量。其中一些药物可通过尿液排泄，但一般均为无活性的代谢产物。

尽管剂量无需调整，但部分FGAs用于这些患者时仍需小心。具体而言，问题主要围绕在甲硫哒嗪和美索哒嗪上，其中后者是前者的代谢产物。这两种药物可升高心电图改变及药物所致心律失常的风险，机制为影响电解质平衡。另外，证据显示吩噻嗪类抗精神病药（氯丙嗪、奋乃静等）可能升高慢性肾功能衰竭患者发生直立性低血压的风险。

作为目前最常使用的FGA之一，氟哌啶醇可安全应用于肾病患者，因为该药以原型经尿液排泄的比例低于1%。

2. 第二代抗精神病药（SGAs）

针对肾病患者，SGAs总体上也是安全的。排泄前，大部分SGAs首先要经过广泛的肝代谢，因而提高了这些药物应用于肾病患者的安全性。

Sheehan等对SGAs的代谢和排泄进行了分析，并将常用SGAs分为4类：主要以药物原型经尿液排泄；药物改变后经尿液排泄；药物改变后经粪便排泄；以药物原型经粪便排泄。具体药物方面：

▲ 帕利哌酮主要以药物原型经尿液排泄；

▲ 氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、喹硫平和利培酮主要以改变后的形态经尿液排泄；

▲ 阿立哌唑和齐拉西酮主要以改变后的形态经粪便排泄。

药厂提供的产品内页中，氯氮平、帕利哌酮、利培酮和鲁拉西酮均有基于肾功能进行剂量调整的说明，见下表：

第二代抗精神病药用于肾功能不全者的剂量调整建议（Ward S, et al. 2016）
另：帕利哌酮缓释剂型不可掰开服用

（1）齐拉西酮

尽管剂量无需调整，但在应用于肾功能不全患者时须小心：肾病可继发电解质紊乱，而该药可能进一步升高心电图改变及药物所致心律失常的风险。Aweeka等开展的一项研究显示，用于肾功能不全的患者时，齐拉西酮的药物动力学并无变化。

（2）阿塞那平

Peeters等所开展的一项小规模研究显示，无论何种严重程度的肾功能不全，相比于肾功能正常个体，阿塞那平的药物动力学均无具有临床意义的改变。

（3）阿立哌唑

Mallikaarjun等针对肾功能不全患者评估了阿立哌唑的药物动力学，结果显示与肾功能正常个体并无差异。

（4）喹硫平

Thyrum等开展的研究中，肾功能不全者的喹硫平药物动力学并无显著改变。此外，喹硫平对患者的肌酐清除率也无负性影响。

（5）鲁拉西酮

针对轻、中、重度肾功能不全患者开展的临床研究显示，相比于健康个体，患者平均药峰浓度及曲线下面积更高。因此，针对这些患者使用鲁拉西酮时需调整剂量。

为何列举上述研究证据？如前所述，肾功能不全可降低药物的蛋白结合率。按照推理，蛋白结合率越高，针对肾功能不全患者的推荐剂量似乎应越低，因为如果原先的蛋白结合率较高，则疾病对游离及未结合态药物水平的放大效应更为显著，而这些形态的药物与疗效和毒性直接相关。大部分FGAs和SGAs的蛋白结合率≥90%，基于上述讨论，很多药物的剂量似乎需要调整，但多项药物动力学研究在一定程度上打消了我们的疑虑。

二、抗抑郁药

肾病患者共病抑郁的比例达14-30%，导致抗抑郁药在这一人群中的使用较为广泛。抗抑郁药主要经由肝脏代谢。下表概括了抗抑郁药在肾功能不全人群中的剂量调整建议：

常用抗抑郁药用于肾功能不全者的剂量调整建议（Ward S, et al. 2016）

1. 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）

艾司西酞普兰是西酞普兰的右旋对映异构体。证据显示，在轻度和中度肾功能不全患者中，西酞普兰和艾司西酞普兰的肾脏清除率均有所下降；然而根据产品内页，药物剂量无需调整。目前尚无针对这一方面的广泛研究，但两种药物在用于严重肾功能不全或ERSD患者时，均应采用低于常规的剂量，加量速度宜缓。

据观察，严重肾功能不全患者中，帕罗西汀的血药水平有所升高，半衰期可能延长近50%。针对这一人群，帕罗西汀应以10mg/d起始，缓慢滴定加量。

针对任何严重程度的肾功能不全患者，氟西汀的药物动力学均无显著改变。研究提示，对于正在接受透析的患者，氟西汀的耐受性及疗效均较为理想。

2. 5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）

文拉法辛及其活性代谢产物去甲文拉法辛主要经由肾脏排泄。研究显示，轻度肾功能不全即可能对文拉法辛的血药浓度造成影响，而中度及重度肾功能不全则可能升高文拉法辛浓度。基于产品介绍，文拉法辛及去甲文拉法辛的剂量均应减少50%。

对于轻中度肾功能不全患者，度洛西汀的药物动力学并无显著改变。然而，度洛西汀的主要代谢产物主要经由肾脏代谢，在ESRD患者中的浓度达到健康对照的7-9倍。因此，针对严重肾病患者，建议避免使用度洛西汀。

本次文献回顾未能针对米那普仑及左旋米那普仑给出建议。米那普仑的产品内页建议，针对中度肾功能不全者应慎用，严重肾病患者剂量减半（50mg bid）。其异构体左旋米那普仑在中度及重度肾功能不全患者中的推荐用量分别为80和40mg/d。两种产品均禁用于ESRD患者。

3. 三环类抗抑郁药（TCAs）

此类药物主要经由肝脏代谢，葡糖醛酸化，然后经由肾脏排泄。地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林拥有针对老年人的非特异性的剂量调整建议，因为这一群体存在年龄相关的肾清除能力下降。

证据显示，葡糖醛酸化代谢产物可能升高患者对TCAs不良反应的敏感性；考虑到这一点，针对肾功能不全患者，应以低剂量起始，缓慢滴定加量，并以最低有效剂量维持治疗。

4. 其他抗抑郁药

单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），如异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺，其应用于肾功能不全患者的证据有限。异卡波肼不应用于严重肾功能不全患者；司来吉兰透皮贴剂无针对轻中重度肾功能不全者的剂量推荐。另外，使用MAOIs时应特别关注透析相关低血压的风险。

安非他酮主要经肝代谢，其代谢产物羟基安非他酮同样具有活性；健康个体中，有报告称后者的血药浓度为前者的10倍，轻度肾功能不全者更高。羟基安非他酮无法通过透析清除，进而可能升高毒性风险。若肾功能不全患者使用安非他酮有效，具体到重度肾功能不全和ERSD患者，安非他酮的推荐剂量为每3天150mg。

三、心境稳定剂

常用心境稳定剂用于肾功能不全者的剂量调整建议（Ward S, et al. 2016）

1. 锂盐

锂盐针对肾功能损害患者调整剂量的研究文献是最多的。临床实践中，很多医师一看到患者出现肾功能改变，便拒绝继续使用锂盐。然而针对这种情况，我们已经有了较为完善的监测、预防及治疗策略。针对轻中度肾功能不全，锂盐可采用推荐剂量；重度肾功能不全及ESRD为使用锂盐的相对禁忌证。

Rej等开展的研究进一步确认了锂盐在不同程度肾功能损害患者中的应用。研究比较了慢性肾功能衰竭老年患者继续使用或停用锂盐的肾功能变化，结果显示，2年后两组患者的肾功能并无具有统计学意义的显著差异；5年后，治疗组患者的肾功能有低于停药组的趋势。

无论如何，心境稳定治疗有效时，配合密切监测血药浓度，锂盐对于中度肾功能损害患者仍是可行的治疗选择。

2. 拉莫三嗪

拉莫三嗪及其葡糖醛酸化代谢产物L-2-N-G主要经由肾脏排泄。对于严重肾功能不全及ERSD患者，L-2-N-G浓度升高，但因其不具有活性，因此并不影响拉莫三嗪的治疗效果。目前针对拉莫三嗪在上述群体中应用的证据仍有限，但Kaufman等报告称，透析后拉莫三嗪的血药浓度下降17%-20%，提示对于这些患者而言，拉莫三嗪可能需要在透析后酌情加量。

3. 奥卡西平

奥卡西平通过肝细胞溶质中的酶类代谢，生成主要代谢产物10-羟基卡马西平；后者进一步通过葡糖醛酸化代谢，经由肾脏排出。对于eCrCl >30 mL/min者而言，奥卡西平无需调整剂量。对于eCrCl 10-30 mL/min的患者，Rouan等建议奥卡西平剂量减半。由于证据有限，尚无针对严重肾功能不全及ERSD患者的剂量推荐。针对此类患者的一般原则为减量配合密切监测。

信源：Ward S, et al. When to adjust the dosing of psychotropics in patients with renal impairment. Current Psychiatry. 2016 August;15(8):60-66

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