如何增强药物抗菌潜力？可以试试延长输注时间

如何增强药物抗菌潜力？可以试试延长输注时间
2016-11-03 08:55 来源：丁香园作者：邓健浩
随着病原体耐药性逐渐增加及新药研发的滞后，如何增强某些特定药物的抗菌潜力，是当下的主要问题；其中微泵延长输注时间依赖性抗菌药物给药时间是最切实可行的策略，以下我们就微泵延长输注时间依赖性抗菌药物做一简要分析。
概述
延长抗菌药物输注时间，是指相对于与传统的 0.5 小时间断输注，将抗菌药物延长至 3~4 小时。
目前的给药方式有多种，如哌拉西林他唑巴坦–一次 4.5 g，静脉输注持续 3 小时，每 6 小时 1 次。
第二种是延长输注持续时间方法是哌拉西林他唑巴坦一次 18 g，持续静脉输注 24 小时。
第三种为两步输注法，先短时间内给药物总剂量的一半，然后剩余的一半在数小时内持续输注，以维持有效的血药浓度。
鉴于后两者给药方式较为繁琐，而且长时间输注给药容易引起药物之间的相互作用，使用较少，临床可行性不强（1）；
依据
延长时间依赖性抗菌药物输注时间的给药策略是基于 PK/PD 理论。对于时间依赖性抗菌药物，评价其疗效指标是 fT＞MIC（游离药物组织浓度高于最低抑菌浓度以上的时间），通过蒙特卡洛法模拟计算可知，延长输注时间可以延长 fT＞MIC，提高药效学达标概率；而达标概率的提升能增加抗菌药物的活性（如下表所示），使抑菌效应转化为杀菌效应（2）；
表— β内酰胺类抗菌药物对常见革兰阴性菌治疗的达标概率
杀菌机制     青霉素类（%）  头孢菌素类（%）  碳青霉烯类（%）
抑菌效应      30%                  35%~40%                  20%
杀菌效应      50%                  60%~70%                  40%

优点
1. 疗效
多项研究表明，在同等剂量下延长输注给药能大幅度提高达标概率。
一项纳入 29 篇相关文献（其中 18 篇 RCT）的荟萃分析显示，同传统的 0.5 小时间断输注相比，延长输注给药组的病死率更低 （3）；另一项纳入 6 篇相关文献的荟萃分析也得到了相似结果（4）。也有部分研究结果存在不一致，一项多中心 ICU 研究表明（5），两组在临床疗效、病死率等方面无显著差异。随后，其他临床试验也得出相似结果（6~8）。
来自华盛顿的一项研究也证实了这一观点，然而文章中分析了研究的局限性，
（1）同时对多种药物进行比较；
（2）绝大多数 MIC 值不高，传统给药方式也能达到较好疗效；
（3）与传统给药方式相比，延长输注给药剂量更小；
（4）纳入人群的病情严重程度较低；
（5） 样本量较小。
综上所述，延长时间依赖性抗菌药物输注时间的给药策略优于或等同于传统给药方式，临床疗效还存在一定的分歧，尚需多中心、大样本，且设计严密的随机对照试验来做进一步验证。
2. 安全性
两项荟萃分析表明，与传统的 0.5 小时间断输注相比，延长输注给药组未增加药物不良反应（3~4）。但对于多利培南的延长输注给药需持审慎的态度，这一结论主要是基于一项临床研究，该研究表明多利培南延长输注给药预后更差，病死率较高（9）。
3. 遏制耐药的发生
尚未有相关的临床研究，但基于理论研究，延长输注给药能减缓抗菌药物对细菌耐药选择性压力, 延缓耐药性产生。
4. 药物经济学   
多项研究表明延长输注给药能使每日给药剂量降低 25%~50%，可以直接减少这部分药物的费用，有学者表明对于一个 650 张床位的医院每年可以节省 68750~137500 美元的开支（10~13）；
与此同时，延长输注给药可以减少住院时间，减少相关的并发症。因而国外多家医院已全院推广使用。其中一家教学医院（14）实施延长输注给药后一年表明，哌拉西林他唑巴坦的使用量较往年较少了 24%，药品花费上减少了 18%。
缺点
延长输注给药的缺点主要有加大护理人员的工作量、增加购置输液泵的费用、限制病人的行动、增加导管相关性感染发生率、存在药物兼容性问题以及药物配置后的稳定性问题（稳定性受温度，配置浓度、输液装置和溶媒的影响，美罗培南常温下能保存 4 h，哌拉西林他唑巴坦常温下能保存 24 h，头孢吡肟常温下能保存 24 h）（15~22）。
建议的适应证
1. 结构性肺病（包括囊性纤维化）
2. 频繁住院史
3. 近期抗生素使用史
4. 高 MIC 值的耐药病原菌感染（如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌）
常用方案
哌拉西林他唑巴坦：一次 3.375~4.5 g，静脉输注持续 3 小时，每 6 小时或 8 小时 1 次
美罗培南：一次 1~2 g，静脉输注持续 3 小时，每 8 小时 1 次
头孢吡肟：一次 2 g，静脉输注持续 3 小时，每 8 小时 1 次
亚胺培南：一次 0.5-1 g，静脉输注持续 3 小时，每 6 小时或 8 小时 1 次
肾功能不全下需要调整给药剂量；
备注
延长输注给药溶媒量不需要做调整，以适应注射器装量即可，但必须考虑到药物浓度可能会引起的 Y 型管配伍禁忌，譬如 2 mg/mL 的阿奇霉素联合两种不同浓度的哌拉西林 / 他唑巴坦（40/5 mg/mL 和 100/12.5 mg/mL）时，前者兼容性良好，后者容易出现配伍禁忌；当出现配伍禁忌时可以考虑调整给药顺序或先暂停一组药物（22~25）。
参考文献：
1. 杜春双，娄建石．哌拉西林他唑巴坦临床给药方案研究进展 [J]. 中国医院药学杂志，2014,34(12): 1040-1044.
2. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1; quiz 1-2.
3. Teo J, Liew Y, Lee W, Kwa AL. Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2014; 43:403.
4. Falagas ME, Tansarli GS, Ikawa K, Vardakas KZ. Clinical outcomes with extended or continuous versus short-term intravenous infusion of carbapenems and piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2013; 56:272.
5. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, et al. Prolonged infusion antibiotics for suspected gram-negative infections in the ICU: a before-after study. Ann Pharmacother 2013; 47:170.22.       
6. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in severe sepsis: a multicenter double-blind, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013; 56:236.23.        
7. Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al. A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:1298.25.
8. Abdul-Aziz MH, Sulaiman H, Mat-Nor MB, et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis. Intensive Care Med 2016.
9. Kollef MH, Chastre J, Clavel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2012; 16:R218.
10. Lodise TP Jr, Lomaestro B, Drusano GL. Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosing strategy. Clin Infect Dis 2007; 44:357.5.
11. Bauer KA, West JE, O'Brien JM, Goff DA. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:2907.
12. Buck C, Bertram N, Ackermann T, et al. Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:62.10.
13. Florea NR, Kotapati S, Kuti JL, et al. Cost analysis of continuous versus intermittent infusion of piperacillin-tazobactam: a time-motion study. Am J Health Syst Pharm 2003; 60:2321.
14. Xamplas RC. Implementation of an extended-infusion piperacillin-tazobactam program at an urban teaching hospital..Am J Health Syst Pharm. 2010 Apr 15;67(8):622-8.
15. Trissel L. Handbook on Injectable Drugs. 17th ed. Bethesda, Maryland: American Society of Health-System Pharmacists; 2013.14.          Intravenous Medications. 30th ed. St. Louis: Elsevier Mosby; 2014.15. 
16. Leung E, Venkatesan N, Ly SC, Scheetz MH. Physical compatibility of vancomycin and piperacillin sodium-tazobactam at concentrations typically used during prolonged infusions. Am J Health Syst Pharm 2013; 70:1163.16.        
17. O'Donnell JN, Venkatesan N, Manek M, et al. Visual and absorbance analyses of admixtures containing vancomycin and piperacillin-tazobactam at commonly used concentrations. Am J Health Syst Pharm 2016; 73:241.17.    
18. Merrem (meropenem) [prescribing information]. Wilmington, DE: AztraZeneca; 2013.18.
19. Patel PR, Cook SE. Stability of meropenem in intravenous solutions. Am J Health Syst Pharm 1997; 54:412.19. 
20. Meropenem for injection. [prescribing information]. Lake Forest, IL.: Hospira, Inc.; 2013.20.   
21. Williams DN, Raymond JL. Community-based parenteral anti-infective therapy (CoPAT). Pharmacokinetic and monitoring issues. Clin Pharmacokinet 1998; 35:65.
22. Trissel LA, Martinez JF. Physical compatibility of melphalan with selected drugs during simulated Y-site administration. Am J Hosp Pharm 1993; 50:2359-63.
23. Trissel LA, Bready BB. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol with selected other drugs during simulated Y-site injection. Am J Hosp Pharm 1992;49:1716-9.
24. Trissel LA and Martinez JF. Turbidimetric assessment of the compatibility of taxol with selected other drugs during simulated Y-site injection, Part 2. Am J Hosp Pharm 1993; 50:300-4.
25. Trissel LA, Gilbert DL, Martinez JF. Incompatibility and compatibility of amphotericin B cholesteryl sulfate complex with selected other drugs during simulated Y-site administration. Hosp Pharm 1998; 33:284-92.


作者：邓健浩
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