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2021-10-29 08:46 |
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浅谈青霉素过敏反应的防治和研究方向
[摘要] 对青霉素的过敏原因做一个详细的综述。方法：通过从时间的顺序，叙述研究的成果，以及仍然存在的问题。结论；说明青霉素过敏反应研究的重要意义。预测青霉素未来研究的方向。
[关键词] 青霉素 过敏反应 青霉噻唑蛋白 皮肤试验
一,引言
青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的发现大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素的探索。开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。
青霉素是抗菌类的一种，从青霉菌培养液中提取的分子中含有青霉烷、能够破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素【1】。
青霉素是临床最为常用的抗菌药物之一, 过敏反应是本类药物最主要的不良反应, 尤其过敏性休克, 发生突然, 来势迅猛, 可能造成严重后果。青霉素过敏是一个世界性的难题。围绕青霉素过敏，国内外几十年做了大量的研究，并取得了一些成果。
有关青霉素过敏反应的原因存在很多争议。目前过敏问题仍是一个国际难题。没有从根本上解决。
二，青霉素的历史
20 世纪40 年代以前，亚历山大•弗莱明发现了青霉素。1928 年弗莱明将青霉菌分泌的抑菌物质称为青霉素。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。1940 年弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验，证实青霉素既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。美国制药企业于1942 年开始对青霉素进行大批量生产。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。1953 年5 月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001 年年底，我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位【1】。
三，青霉素过敏的现状
青霉素类抗生素属于B-内酰胺类抗菌药物, 临床应用十分广泛, 但其过敏反应发生率居各类药物之首。据1968年WHO 统计, 青霉素过敏反应发生率为017% ~ 10%, 休克发生率为01004% ~01015% 【2】, 近年的资料显示: 全球由于药物导致过敏性休克而致死的病例中约75%【3】 由青霉素类抗生素引起。可见青霉素类药物的过敏反应对高敏病人的生命和健康形成了威胁, 也限制了其临床应用。
四.青霉素过敏的原因
目前,青霉素过敏的因素涉及很多因素。不同的个体，不同的药厂，不同的生产日期都有很大的关系。所以青霉素过敏的研究分为不同方向的研究。并取得很大的成果。但是仍然没有从根本上解决过敏问题。
根据目前研究，一般认为青霉素过敏原因认为有以下几点：
一 ，青霉素刺激人体产生免疫反应。注射青霉素后，药物半抗原进入人体内，与体内组织蛋白合成完全抗原，因而刺激人体产生免疫反应。
二 ，研究发现青霉噻唑蛋白是主要致敏物质。青霉素进入人体后，会很快排列成青霉烯酸，进而分解为青霉噻唑酸。这种青霉噻唑酸可与人体尤其是高度过敏性体质组织内的Y-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白引起过敏。
三 ，由于目前技术的限制，药物本身含杂质直接致敏。青霉素质量是反映过敏率的试金石。因为提纯精度差或含有杂质较多时，青霉素溶液本身就可能含有青霉噻唑蛋白，可直接引起过敏反应。
1967年，Batchclor 在研究合成青霉素的原料—青霉素母核（6APA）时发现其中混有蛋白杂质。后来Stewart 认为透析后的高分子就是青霉噻唑蛋白【4】。
青霉素进入人体后可形成多种抗原，有的人仅对一种抗原有过敏反应，有的人对其中的好几种抗原都过敏，情况是十分复杂的。这些抗原中，有一个最重要的抗原就是青霉噻唑蛋白。
由于上述的发现，英国Beecham 研究所的工作人员设计了一个新产品，将青霉素分离掉高分子杂质后制成不含高分子杂质的纯青霉素，商品名为Purapen G。可是后来实验证明【4】，抗体的产生是由于注射青霉素造成的。而青霉素中微量的高分子杂质的作用是可以忽略的，或者是次要的。
这次试验说明了导致过敏的不是青霉素里面所含的杂质，但是近年，有关青霉素过敏反应研究情况分析。青霉素过敏反应的过敏源是制剂中的高分子杂质。国外报告，对高敏病人青霉素杂质0.01μg就能发生过敏性休克。杂质经过分离鉴定为青霉噻唑蛋白，青霉素聚合物及聚合物蛋白结合物等，他们都具有青霉素过敏反应抗原主要决定簇- 青霉噻唑基团。近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，证明青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在21.44μg/g时,过敏反应率为0.2%；杂质平均在51.24μg/g时,过敏反应率为0.43%；杂质平均在6.7μg/g时,过敏反应率为0.74%【5】。减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度。研究表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，测得的致癌性分子杂质含量也逐步上升。中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量。
20世纪70年代有报道青霉素多聚体可能引起过敏反应, 但并不是青霉素过敏的主要过敏原。关于青霉素制剂不纯的问题, 20世纪80年代赵建西【6】等研究比较了我国和国外的青霉素产品, 指出我国青霉素产品并不比国外同类产品含有更多降解产物, 这些半抗原即便在生产工艺中得到有效的去除, 在使用和储存过程中也会产生。这也是为什么青霉素皮试应该采用主要抗原决定簇( major determ inan,t MAD )和次要决定簇同时进行的原因。目前我国现行青霉素皮试的依据之一是基于不同批号产品的/ 杂质0不一样,但是在使用口服青霉素制剂时, 并没有按照同批制剂皮试的原则【7】。
综上所述，青霉素过敏反应跟青霉素本身的纯度以及所含的杂质有关，除此之外，还与个体不同，表现过敏。所以在研究青霉素的生产条件，提高青霉素质量的同时，青霉素过敏的预防是完全必要的。
五，目前青霉素过敏反应的预测方法及防治措施
一，国内常规皮试法。中华人民共和国药典（2010年版）【8】规定，注射青霉素前必须做青霉素皮肤试验，皮试液浓度为每500 u /mL, 皮内注射0. 1mL,阳性反应者禁用。我国各级医院一般采用相同生产批号的青霉素配制成新鲜皮试液, 4 e 储存1 周内使用, 一般都不采用阴性和阳性对照。采用的青霉素皮试方法基本上按照中华人民共和国药典的规定进行。
二．国外青霉素皮试法 目前国际上采用选择性青霉素皮试的方法, 即只针对有青霉素过敏历史的患者进行青霉素皮试。皮试的方法为先进行皮肤点刺试验, 结果是阴性再采用皮内试验 。皮试液包括以下两种: 主要抗原决定簇复合物: 青霉噻唑酰( pen icilloy l) 多聚赖氨酸( po lylysine) ;次要抗原决定簇混合液: 青霉素、青霉烯酸盐( pen-icilloa te)、青霉吡唑酸盐( pen illoate)。组胺作为阳性对照, 溶解皮试液的溶液为阴性对照。
不难看出我国人人都进行青霉素皮试的做法和国际上所通用的选择性青霉素皮试做法有很大的差异。从国外报道看【9】, 新鲜青霉素只能诊断出不到5% 的过敏者。我国尚无关于青霉素过敏流行病学资料, 但以WHO的青霉素即刻过敏及速发型过敏反应占人群约0.01% 的标准, 新鲜青霉素皮试100万人口只能检测出不到5例真正的阳性患者。如果去除有明确青霉素过敏史的患者不做皮试, 进行新鲜青霉素皮试所能诊断的青霉素过敏患者就更少了。青霉素皮试方法的不完善, 如不设阴性对照可能导致错误地诊断为青霉素过敏, 这会导致抗生素的不合理应用和医疗费用的提高 。而不设阳性对照则可能导致假阴性的发生。当然对其他几种非IgE介导过敏反应类型的青霉素过敏反应, 皮试是无法诊断的。
从国内外的过敏预防措施，我们可以看出，目前我们对青霉素过敏的因素并不是完全掌握，并且皮肤试验也不能确保所有的过敏都可以诊断出来。尤其我国的皮肤试验存在很大的不完善。
六，青霉素过敏的研究方向
一， 优化青霉素生产的条件，提高青霉素质量。
青霉素中致敏性杂质是从青霉素生产发酵中产生，随着在提炼结晶工艺而逐渐去除仍有微量杂质残留在青霉素中，所有青霉素杂质含量与生产工艺有密切关系。研究结果表明【5】，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，结晶速度慢；晶形大而完整、疏松；相对表面积小，利于充分洗涤和甩干以去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因之选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。青霉素产品若能控制发酵周期稍短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。
二， 皮肤试验的研究，以及改善【10】。
1 皮肤消毒液。有人报道酒精消毒可致假阳性增多，尤其小儿。因此，有必要选择一种合适的消毒液。保证皮试的可靠性。
2 皮肤注射部位、注射量。一直以来注射量没有被重视，注射量不合适容易发生假阳性。
3 皮试时间的选择。马巧玲等【11】对5847例青霉素皮试进行回顾性研究发现，11：00—13：00这段时间内青霉素皮试阳性概率高，所以应该避开这段时间。
三， 青霉素快速无痛实验。
目前国内外对预测青霉素过敏反应，多采用皮肤实验法。虽然在一定程度上防治了青霉素过敏反应的发生。但是仍存在不足之处。比如实验者等候时间久，注射时会疼痛。少数人在皮试时仍存在风险。因此研究一种快速无痛实验是非常必要的。
四， 确切的青霉素试敏液浓度配制
实验发现【12】: 1m l卡介菌玻璃注射器和1m l一次性塑料注射器的无效腔(包括注射针头及注射乳头) 分别为01 06~ 0107m ,l 0108~ 01 10m ,l 在每次的推吸药液至01 1m l时,实际上注射腔内存留药液容积为011m ,l 加上无效腔容积之和, 重复操作3次, 加大了实际皮试药液的浓度, 而1m l一次性胰岛素注射器, 它的针头直接进入注射器原有效容积腔内,胶塞前端与注射器针筒紧密结合, 无论是抽吸还是推注, 均可保证剂量的准确性, 从而提高了皮试液浓度的准确性, 降低了外源性过敏因素, 是最为理想的配制青霉素试敏的注射器
五，发展选择性皮试的方法
只针对有青霉素过敏历史的患者进行青霉素皮试。皮试的方法为先进行皮肤点刺试验, 结果是阴性再采用皮内试验 ，学习国际皮肤试验方法，设立阴阳对照，有目的的进行诊断。
六， 在前人的基础上，继续探索研究青霉素的过敏因素，努力达到掌握所有的致过敏因素。从而找到一个安全、可靠的诊断方法。
参考文献
【1】 张岩 陶柏秋 白雪梅 青霉素的现状及发展 内蒙古教育 职教版5/2012 78
【2】 Idsoe O, Guthe T, W illcox R R, deW eck A L. Natu re and exten t ofp en icillin sid e reactions w ith part icu lar reference to fata lities fromanaphylactic shock[ J] . Bu ll World H ea lth Org an, 1968, 38 ( 2 ) :159- 88.
【3】 Y ang IA, Savarim uthu S, K im S T, et a.l Gene-env ironm ental interactionin as thm a [ J ] . C urr Op in A llergy C lin Immunol, 2007, 7( 1) : 75 - 82.
【4】 石化系统抗菌素专业情报协作组 青霉素过敏的过敏原 人民军医 1978年第3期 71
【5】 王雷 唐亮 提高青霉素生产质量对降低过敏反应的研究 黑龙江科技信息 科技论坛 8/2012 4
【6】 赵建西 孙学蓝 汪开敏等 青霉素过敏反应研究 VI 国产青霉素中致癌性杂质含量及稳定性调查[J] 药物分析杂质 1985 5【4】 346-348
【7】 卢丽艳 青霉素过敏预测方法现状 中国感染与化疗杂志2009 年1月20 日第9 卷第1期Ch in J In fectC hem other, Jan1 2009, Vol1 9, No1 1 78-80
【8】 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典[M ] . 北京: 化学工业出版社, 2010: 606.
【9】 王晓川. 青霉素皮试现状[ J]. 中华儿科杂志, 2003, 41( 9) :712.
【10】 张静 青霉素皮肤试验临床研究发展 护理研究2003年4月第17卷第4期上半月版（总第93期） 380
【11】 马巧玲，张尚静 肖太荣 不同时间青霉素、先锋素等皮试结果的研究[J] 现代护理 2002.8（7） 501
【12】 白晓兰 青霉素过敏的影响因素及再皮试的临床意义 吉林医学 2009年10月第30卷第20期 2421
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