高胰岛素雄激素过多症诊治概述

Nat Rev Endocrinol：高胰岛素雄激素过多症诊治概述
2014-06-03 10:40 来源：丁香园 作者：yangmingyan
高胰岛素雄激素过多症是导致青春期少女多毛症、粉刺和月经不调最常见的原因。本文指出该疾病通常起源于脂肪组织中脂质绝对或相对过量，以及胰岛素敏感性、促性腺激素分泌和卵巢雄激素释放的相关性改变。来自基因型已适应艰苦环境群体的女孩，在今天的致肥胖环境中，似乎特别容易发生高胰岛素雄激素过多症。
多毛症、高雄激素血症和月经不调（月经初潮≥2年后）可作为该疾病的诊断三联征。目前还没有公认的治疗雄激素过多症的药物。但是，生活方式干预对于减肥是至关重要的。在性不活跃的非肥胖型女孩中，胰岛素增敏剂较雌二醇—孕激素联合疗法具有更广泛的作用。及早识别具有高胰岛素雄激素过多症发病风险的女孩，使其在儿童期时即可进行预防性治疗。
前言
高胰岛素雄激素过多是导致青春期女孩和年轻妇女多毛症、粉刺、皮脂溢和月经不调最常见的原因。本文采用高胰岛素雄激素过多症这个名词代替多囊卵巢性综合症（PCOS），出于以下几个原因。
首先，NIH专家小组建议快速指定一个名称，而不用PCOS，部分原因是PCOS诊断标准重点关注多囊性卵巢形态，这一标准用于诊断高胰岛素雄激素过多症没有必要，并且不足以诊断该疾病。其次，经典的PCOS定义没有一条适用于青春期女孩。排卵过少是PCOS的主要诊断标准，但是在月经初潮后的前几年中，月经不调是一种正常的生理变化。
高雄激素血症是PCOS的另一个诊断标准，但是青春期女孩缺少规范性数据，即使有，这些数据也会因测定方法的不同而不同。第三点，PCOS与肥胖密切相关，而雄激素过多症通常出现在非肥胖人群中。例如，在中国和印度，雄激素过多青少年的平均BMIs值分别为22kg/m2和20mg/m2。
本文旨在提供青春期女孩高胰岛素雄激素过多症的发展、病理生理、遗传、诊断和治疗方面的最新内容。因此，不考虑罕见的雄激素过多原因（表1）。作者提出，该疾病通常起源于脂肪组织的过度膨胀。而且，作者提出诊断三联征的方法，同时也概述了不同治疗方法的优点和缺点，并描述了采用胰岛素增敏剂干预治疗高胰岛素雄激素过多症女孩的经验。
表1 罕见的雄激素过多症病因
•        迟发型肾上腺增生（21-羟化酶缺乏症）
•        可的松还原酶缺乏症
•        分泌雄激素的肿瘤
•        库欣综合症
•        使用蛋白同化或雄激素类药物
•        遗传性胰岛素抵抗疾病
•        高催乳素血症
•        甲状腺功能减退
进化和易感性
在过去的几个世纪内，卵巢雄激素过度产生的现象不断增长。这种增长是一种进化悖论，因为雄激素过多与生育率下降有关，而现实并非如此。对这种现象的一种合理的解释是：卵巢雄激素过多是适应古代艰苦饮食条件的代谢表型进化而来的现代表型。换言之，现代社会卵巢雄激素过多是“系统发育惯性的例子”，即机体适应环境改变的能力减弱。这种解释是基于BMI和卵巢低生育力间呈U形曲线相关（图1）：低生育力常见于低BMIs值妇女（低脂质血症下丘脑性无排卵）和高BMIs值妇女（高胰岛素高雄激素血症无排卵）。

图1. BMI分布与无排卵性不孕.
在工业化前的社会中，长期食物短缺最为常见，而饥荒进一步加强食物短缺。一千年以来，负能量平衡长期威胁所定义的环境引起遗传适应性，使BMI和卵巢低生育力U型相关曲线左移。尽管这种迁移提高了低BMI群体的生育力，同时它也增加了高BMI人群高胰岛素雄激素过多症的易感性，以及低生育力（图1）。
如果环境改变快速朝向长期正向能量平衡发展，那么，随着BMI升高，遗传了艰苦环境遗传适应性的女孩和妇女将更容易发生高胰岛素雄激素过多症。在过去几个世纪里，这种变化在大多数人中常见，同时伴有月经初潮年龄下移，作用机制与肥胖增加有关。
此外，人们摄入的肉量增加，肉类在炎症和血糖代谢方面有不利影响。一些作者对进化的理解为全球高胰岛素雄激素过多发病率增长提供了理论基础，同时也解释了为什么一些BMI值比白人低的女孩（例如东亚和南亚人）却易于发生高胰岛素雄激素过多症。
出生前生长抑制增加青春期高胰岛素雄激素过多症的易感性。这种关系也许存在，因为早期生长抑制减少白色和棕色脂肪组织形成、肌生成和其它类型的器官形成，包括造血。出生前生长抑制器官形成的作用机制仍然没有完全确定，可能涉及调节血液中的分化因子（如前细胞因子1和卵泡抑素）。出生前生长抑制也与后期胰岛素抵抗和向心性肥胖发生风险升高有关。风险增高可能是南亚女孩易发雄激素过多症的另一个因素。
世界范围内，每年大约有一千万女孩出生时低体重（<2.5kg），而南亚人占其中的一半。
继低出生体重之后的出生后体重快速增长反映了调节胎儿生长与后期环境暴露不符。在以人口为基础的出生队列研究中，低出生体重之后的婴儿体重快速增加与儿童高胰岛素血症、向心性肥胖和肾上腺激素水平升高有关。具有这些代谢特征的女孩易于较早进入青春期，一生中发生肥胖和高胰岛素雄激素过多症的风险增加。在某些人中，雄激素水平增加与8岁前出现阴毛（早熟阴毛初现）有关。
在绵羊和其它哺乳类动物中，于出生前给它们注射过多的外源性雄激素，出生后将它们放在致肥胖环境中，能够引发一系列与人类相似的结果（出生前体重增长缓慢，出生后体重快速增长，然后发生高胰岛素雄激素过多）。在这一系列试验中，出生前强加的过多雄激素不仅导致外生殖器男性化，也会减少出生前脂肪形成。但是，在人体内，出生前雄激素过多似乎不是导致青春期雄激素过多症的主要原因。
高胰岛素血症的作用
在过去几十年里，研究已经揭示了巨噬细胞是如何降低组织对胰岛素的敏感性，从而发挥保护脂肪组织、肌肉和肝脏以对抗脂质超载的作用。高胰岛素血症继发于胰岛素抵抗，即使不是恒定不变的，也是脂肪组织脂质超载的女孩常见的特征，并且来自南亚的女孩对脂肪增量最为敏感。高胰岛素血症和葡萄糖耐量受损出现在所有雄激素过多症的青春期女孩中，她们均具有不同的BMI值。
垂体上分泌黄体激素（LH）的促性腺激素细胞和卵巢中分泌雄激素的卵泡膜细胞是维持全身脂质丰富环境下胰岛素敏感性的一类细胞。在进化过程中，促性腺激素细胞和卵泡膜细胞的特征或许已经发生了变化，所以胰岛素驱动的LH分泌增量和雄激素血症通过加快青春期女孩的青春期生长速度，进入生育期，进而预防脂肪体形成。
LH、胰岛素和胰岛样生长因子1作为共促性腺激素，刺激卵泡膜生成雄激素。特异性敲除小鼠促性腺激素细胞和卵泡膜细胞中的胰岛素受体的研究已经证实，胰岛素介导的LH和雄激素分泌在高胰岛素雄激素过多症发病机制中的关键作用。
雄激素过多症的遗传学
关于卵巢雄激素过多症的家族聚集性已有详尽的描述，早熟阴毛初现女孩的亲戚患雄激素过多症、葡萄糖耐量受损、2型糖尿病（T2DM）、血脂异常和妊娠糖尿病的风险升高。在候选基因研究中，人们认为胰岛素和性激素的合成和生物活性引发雄激素过多症，这种观点长期以来受到质疑。但是，这样的候选基因研究方法缺少当前的全基因组研究（GWAS）方法学的论证。
在中国已经进行了两项GWAS研究，研究对象为雄激素过多症妇女。第一项研究鉴定了3个风险位点，包括THADA和DENND1A基因位点或临近该基因的位点，第三个位点在2p 16.3。第二项研究进一步报道了8个风险位点，关联信号在2p 16.3处显著分离，暗示编码LH（LHCGR）和滤泡刺激的雄激素（FSH）的基因是雄激素过多症的致病基因。
研究人员还不能确定基因功能改变对雄激素过多症风险的影响。但是，这些基因的罕见突变使人们能够推断出可能的作用机制。FSHR突变性功能尚失导致卵巢发育不全和性腺功能衰竭。相反，FSHR突变性功能获得导致卵巢对促性腺激素和卵巢囊肿的敏感性升高。而且，在多囊卵巢妇女的窦状卵泡中FSH受体结合率升高，表明FSH受体敏感性增加所导致的遗传突变可能会增加高胰岛素雄激素过多症的易感性。
在低BMI、低脂肪和/或低瘦素水平的女孩中，FSH分泌减少，因此作者提出FSH敏感性增加（通过FSHR）可能有助于保留艰苦环境下的生育力，但是随着BMI升高，它可能会增加高胰岛素雄激素过多症的易感性（图1）。采用雄激素上调FSHR基因表达在粒层细胞中已有报道。这种上调的作用可能是升高艰苦环境生殖能力而增强能量充裕时多囊性卵巢改变风险的机制。
GWAS的研究发现也支持胰岛素受体功能在雄激素过多症发病中的关键作用。在编码胰岛素受体（INSR）基因的内含子中发现一个雄激素过多症的危险基因座。INSR失去功能突变与一系列胰岛素抵抗疾病有关，特别是女孩和妇女的疾病，包含卵巢雄激素过多症。因此，INSR总的基因突变可能促进雄激素过多症患者的胰岛素抵抗，因此作者强调需要采用胰岛素增敏剂来预防和治疗雄激素过多症。
编码雄激素受体的基因中有一段长链CAG三核苷酸，其重复长度有助于降低雄激素受体敏感性，但是，GWAS研究没有列入这种类型的突变。荟萃分析发现，雄激素过多的妇女与雄激素正常妇女的CAG重复长度没有区别。但是，在雄激素过多症患者中，CAG重复长度与体内睾酮水平呈正相关，提示临床雄激素过多症发病机制的异质性。
换言之，一些雄激素受体功能正常的妇女由于雄激素生成增加而表现雄激素过多症的症状，而其它一些雄激素受体高度敏感的妇女，在体内雄激素水平相对较低的情况下也会出现雄激素过多症的症状。
当前，由于缺乏大型的研究，对雄激素过多症青春期女孩的遗传学方面的了解有限。虽有一些成人的遗传性研究，但由于病因多样性（包含于广义的PCOS中），其作用被削弱。对中国雄激素过多症妇女进行的GWAS研究没有观察到临床异质性，这可能是有利的。这些妇女平均BMI值为23-24kg/m2，雄激素过多症表现轻微。
相比之下，白人妇女雄激素过多症临床表现多变，与肥胖有关，并且在该类人群中，肥胖和非肥胖妇女可能包含不同的雄激素过多症亚组，这些亚组患者发病机制也不相同。因此，在这样多样化的患者中鉴定雄激素过多症的遗传学基础是具有挑战性的。未来的遗传性研究应当针对明确的雄激素过多症亚组，甚至是特殊的激素特征亚组，其研究发现将有助于我们认识将来的病例分层，甚至是优化治疗策略。
评价和诊断
关于青春期少女高胰岛素雄激素过多症的诊断标准没有一致的意见。因此，作者建议进行全面的诊断检查（表2）。此外，作者提出一个简单的诊断三联征，以便诊断青春期雄激素过多症能在日常生活中进行（表3）。第三条标准暗示只有待女孩月经初潮至少2年以后（月经稀发或自发性闭经）或成年后（原发性闭经）才能进行诊断。
表2：建议的诊断检查
家族病史
&#8226;        早期生活和青春期重大事件
&#8226;        出生体重和胎龄（可从出生体重Z评分获得）
&#8226;        哺乳或牛奶喂养
&#8226;        婴儿期和儿童期体重增长
&#8226;        阴毛出现、乳房发育和月经初潮年龄；月经周期：闭经、月经稀发和子宫出血  
临床评价
&#8226;        身高、体重和BMI值（可从年龄Z评分计算而来）
&#8226;        腰臀比；肌肉与机体脂肪组成比较的影响
&#8226;        雄激素过多症临床标志物、多毛症评分（Ferriman-gallwey）、粉刺、皮脂溢和男性化（阴蒂肥大、男性型脱发）
&#8226;        高胰岛素血症临床表现：黑色棘皮症
&#8226;        血压  
内分泌评价
&#8226;        血细胞计数、白细胞分化
&#8226;        肝、肾和甲状腺功能标志物；催乳素
&#8226;        总睾酮含量
&#8226;        SHBG
&#8226;        游离雄激素指数：总睾酮含量（nmol/l）×100/SHBG（nmol/l）
&#8226;        硫酸脱氢表雄酮，雄烯二酮
&#8226;        17-α-羟孕酮、雌二醇、孕酮
&#8226;        血糖、胰岛素和HOMA定义的胰岛素抵抗
&#8226;        75g 2h口服葡萄糖耐量试验
&#8226;        LDL胆固醇，HDL胆固醇和甘油三酯
&#8226;        C-反应蛋白
表3 雄激素过多症诊断特征
&#8226;        多毛、有无粉刺、皮脂溢和脱发
&#8226;        卵泡期或闭经至少2个月后，患者体内睾酮浓度升高
&#8226;        月经初潮至少2年后或原发性闭经，月经周期持续>45天，月经稀发或继发性闭经（无月经周期>3个月）
1.病史
家族病史应当关注如多毛症、低生育力和T2DM方面的主题。出生前后生长模式影响肾上腺功能初现、青春期的发生和进展，以及后续的卵巢功能。临床经验提示，出生时、儿童期 BMI 的Z评分增加2分，那么卵巢雄激素过多症、早熟和早发月经初潮风险增加，大概是由于脂肪组织过度增大引起。低出生体重和早发月经初潮是雄激素过多年轻妇女葡萄糖耐受不良的主要危险因素。
月经不调和不排卵可持续到月经初潮后2年。大多数女孩月经初潮后第三年开始建立正常的月经周期，为期21-35天。但是，少数女孩在这些正常的周期内仍不排卵，直到月经初潮后第五年。在青春晚期，月经不调与雄激素过多有关，特别是在超重或肥胖女孩中。
2.临床评价
临床检查不限于但应包含血压、身高和体重测定（用于计算年龄依赖和种族依赖的BMI Z评分）。年龄14-16岁时，在白人和低BMI人群中，定义超重和肥胖的BMI值分别为23-24kg/m2和27-29kg/m2，例如，南亚人。
在青春期女孩中，最初的雄激素过多标志物是多毛症，粉刺和皮脂溢较为常见，脱发罕见。多毛症定义为雄激素依赖区域末端毛发变长，通常采用Ferriman-Gallwey评分分级。评分≥8，对应白人妇女的≥第95百分位数，这一评分较高。该切点值也用于非洲青少年，但是对于亚洲青春期女孩来说，该切点值可能太高（并且因此在青春间），在她们当中，评分≥5暗示高雄激素血症。
多毛症快速恶化和男性化（阴蒂肥大）意味着有罕见的雄激素过多症诱因，例如分泌雄激素的肿瘤（表1）。多毛症应与毛发过多区别开来，毛发过多常见于地中海、中东地区和拉丁美洲土著居民女孩。腰臀比为临床评估向心性肥胖提供依据，向心性肥胖在雄激素过多的青少年中较常见。
3.高雄激素血症
从多毛症、月经稀发的青春期女孩中筛选高雄激素血症患者极其重要。作者建议在早晨空腹状态下进行血样检查，或者在月经周期的滤泡早期（3-5天）或闭经2个月后，以及测定血清总睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）水平以及它的糖基化结合蛋白。不幸的是，根据所用的方法，总的睾酮测定结果变化较大。作者认为，除非有更为敏感和更标准化的方法，才能考虑将血清总睾酮水平>1.4-1.7nmol/l作为青春晚期高雄激素血症的标志物。
这一阈值对应的睾酮水平约高于无症状的地中海青少年睾酮均值的2个SD值。在没有可靠的测定游离睾酮的方法之前，通过计算游离雄激素指数来进行评估（FAI=总睾酮[nmol/l]×100/SHBG [nmol/l]），并考虑将FAI值>5作为游离睾酮过多的标志。也许不久以后液相色谱-串联质谱会成为首选的测量青春期女孩血雄激素水平的方法。
雄烯二酮（约>8.7nmol/l）和脱氢表雄酮（约>5.4umol/l）浓度升高意味着肾上性腺雄激素过多症，这在患有高雄激素血症和有早熟阴毛初现病史的女孩中较常见。高浓度的17a-孕酮（> 6.0 nmol/l）暗示类固醇21-羟化酶缺乏。在青春期女孩中，抗苗勒管激素（AMH）水平与月经稀发的相关性比与高雄激素血症的更为紧密。
4.高胰岛素血症和血脂异常
通过测定空腹血糖和胰岛素水平以及HOMA指数，可筛选高胰岛素血症胰岛素抵抗。青少年胰岛素抵抗的定义，以及基于空腹血糖和胰岛素水平的不同指数的诊断值仍有争议。干预治疗前，对低体重、早发月经初潮、黑棘皮症和/或肥胖的雄激素过多症女孩进行空腹葡萄糖耐量试验可能是合理的，因为这些女孩葡萄糖耐受不良风险增高。通过测定空腹LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯，检查脂质异常情况。
5.卵巢形态
在青春期女孩中，超声检查卵巢形态通常在腹部进行，而不是在阴道，由于腹部成像分辨率低，研究发现常带有一定的主观性，尤其对于肥胖女孩来说更是如此。腹部检查的方法也使多囊和多滤泡卵巢间的分化变得复杂，多滤泡卵巢在青春期是正常的变异。月经初潮大约2-4年后，卵巢体积逐渐变大，在这个年龄范围内，大部分无症状的女孩符合成人多囊性卵巢诊断标准（1个或2个卵巢体积>10ml，或≥12个滤泡直径2-9mm）。
当评价雄激素过多症女孩的卵巢体积和形态时，也应当考虑出生前生长情况。已有的证据不能证明青春期雄激素过多症诊断标准中纳入卵巢形态的合理性。用AMH水平替代卵巢形态的可行性仍有争议。建议在日常的临床治疗中推迟AMH水平的测定，最好等到有标准化的AMH测定方法时方可进行。
预防
母亲患有雄激素过多症，其女儿通常表现有超重和高胰岛素血症临床特征。在这些女孩中，将早期控制体重作为预防青春期高胰岛素雄激素过多症的措施仍然有待探索。在另一组高胰岛素雄激素过多症风险增高的女孩中，探索长期的预防措施仅局限于一项为期4年的二甲双胍治疗低体重和早熟阴毛初现8岁女孩的临床试验。
二甲双胍治疗有广泛的作用，使内脏和肝脏脂肪、胰岛素和胰岛素样生长因子-1、脂质、瘦素和高分子量脂联素、青春期发展速度、月经初潮时间和成人水平正常化。18岁时，月经稀发雄激素过多症发生率在8-12岁时接受过二甲双胍治疗的女孩中仅为5%，而在没有接受二甲双胍治疗的女孩中为52%。这些研究结果仍有待其它研究人员在其它研究人群中证实。
治疗
治疗青春期女孩高胰岛素雄激素过多症没有认可的疗法。传统的一线疗方法为口服避孕药，通过减少卵巢雄激素分泌和诱发规律假月经，从而减少雄激素过多症的临床表现，例如多毛症和粉刺。这种方法已被推荐用于治疗不需要避孕的女孩（年龄14-17岁、性不活跃的大多数女孩），甚至是经前期女孩。
作者认为使用口服避孕药的前提是青春期女孩雄激素过多症主要为卵巢疾病。这一概念在这篇前瞻性文章中有提到，即青春期女孩高胰岛素雄激素过多通常源于脂肪组织过度膨胀，这一概念改变了干预治疗的关注点，有助于使代谢功能障碍正常化。该部分突出强调不同的雄激素过多症的治疗方法，并对胰岛素增敏剂联合治疗的经验进行了介绍。
1.肥胖女孩
高胰岛素雄激素过多症在肥胖女孩中较为常见。旨在减少过多脂肪的生活方式干预作为肥胖女孩的一线疗法，因为体重减少同时减轻多毛症和月经不调。生活方式干预在青少年中比在成人中有效，提示这种干预疗法在早期应用更为有效。但是，肥胖型雄激素过多症女孩改变生活方式后体重减少的程度比肥胖而没有雄激素过多症的女孩轻，表明胰岛素抵抗女孩减肥更为困难。这一观察为探索生活方式干预联合胰岛素增敏治疗肥胖和雄激素过多症提供了理论基础。
2.非肥胖女孩
2.1 口服避孕药
口服使用避孕药减少雄激素分泌和子宫内膜增生，联合的口服避孕药的雌激素组分增加SHBG水平，因此进一步减少游离睾酮水平。雌激素的抗雄激素效应可被一些具有雄激素活性的孕激素组分部分抑制，所以口服含孕激素（具有抗雄激素特性，例如环丙孕酮）的避孕药似乎是最有效的减少游离睾酮水平的方法。与长期使用比较，短期使用含孕二烯酮和去氧孕烯的口服避孕药的抗雄激素效应不是那么显著。
口服避孕药使高胰岛素血症恶化，特别是那些含有醋酸环丙孕酮或屈螺酮的药物。口服避孕药增加体内LDL胆固醇和甘油三酯浓度。这些不利的改变可部分通过平行增加HDL胆固醇水平来抵抗，很可能是由于口服避孕药的雌激素组分降低了肝酯酶活性。
在青春期女孩中，口服避孕药似乎能够增加C-反应蛋白水平和增加颈动脉内膜中层厚度（cIMT），表明它们有加速颈动脉壁老化的作用，停止服药后这种作用可能持续存在。长期口服避孕药往往伴有脂肪量增加和体重减少。换言之，由于体重没有大量增长，所以肥胖程度恶化不被察觉，而这种作用可能由体内卵泡抑素增加所介导。
健康青少年的静脉血栓绝对风险仅为0.05%/年。口服避孕药增加血栓风险3-5倍，这一增量受多个因素的影响，包括雌激素剂量和孕激素类型。去氧孕烯、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮或屈螺酮与静脉血栓风险的相关性比左炔诺孕酮、甲基炔诺孕酮、炔诺酮和诺孕酮高。
口服避孕药的致血栓风险与它升高SHBG浓度的能力有关。雄激素过多也会使静脉血栓易于发生，但是作用在怀孕或产后比较弱。雄激素过多和口服避孕药各自所导致的静脉血栓风险在女孩中可能具有叠加性，这一点应当考虑，特别是不需要避孕的女孩。
2.2 二甲双胍
在非肥胖型雄激素过多症女孩中，有关二甲双胍的研究有限，但是这些研究确实证实了来自早期对成人妇女进行的研究证据，在这些研究中，二甲双胍有广泛的作用，使雄激素、排卵、月经规律和机体组成正常化。但是，二甲双胍治疗多毛症的疗效有限，大多数研究显示二甲双胍治疗后多毛症没有得到改善。
在雄激素过多女孩中，特定的基因多态现象增强二甲双胍的益处。可通过逐渐增加二甲双胍剂量（从低剂量开始，慢慢升高）以减少胃肠道副反应。青春期女孩对二甲双胍的耐受性比妇女好。
2.3 氟他胺和螺内酯
氟他胺和螺内酯分别作为青春期雄激素过多症女孩的单一疗法，尤其是用于治疗多毛症。氟他胺是一个纯化的抗雄激素类药物，它能阻断雄激素与核受体的结合，减少高雄激素血症的作用比减少高胰岛素血症强。螺内酯是一个安全、并被广泛使用的醛固酮拮抗剂，与雄激素竞争结合雄激素受体，从而抑制雄激素合成。
一直以来，探讨氟他胺治疗雄激素过多症的研究受教条所限，人们通常认为需要服用高剂量的氟他胺（750mg/天），并且氟他胺具有特殊肝毒性，而研究证据提示，氟他胺62.5mg/天（约1mg/kg.d）是有效的，并且肝毒性呈剂量依赖性，剂量为1mg/kg.d时不会出现肝毒性，甚至用于长期治疗。
但是，这一研究证据仍然太局限，不完全可靠。螺内酯初始治疗与暂时性月经失调有关。在性活跃的青少年中，为了避免药物对胚胎潜在的毒副作用，氟他胺和螺内酯应当仅在避孕措施有保证时使用。
2.4 联合治疗
十年前，研究发现，二甲双胍联合氟他胺治疗雄激素过多症青春期女孩比二者单独治疗作用好。Ganie等证实二甲双胍（1000mg/天）联合抗雄激素类药物（氟他胺50mg/天）使高胰岛素血症、高雄激素血症和月经失调正常化的作用比二者单独治疗效果好。这种协同作用潜在机制是抗雄激素类药物通过预防雄激素介导的皮下脂肪细胞丝氨酸/苏氨酸激酶11下调，发挥其作为二甲双胍增敏剂的作用。
二甲双胍联合氟他胺能够减少脂肪量，增加瘦体重，从而减轻体重。进一步添加口服的或经皮给药的雌激素-孕激素联合药物可升高体内SHBG浓度，并且有避孕作用，但是没有叠加的临床相关的益处。同样，分别添加雌激素-孕激素复方制剂到二甲双胍或抗雄激素类药物中，也不会产生避孕以外的益处。
本文采用三联疗法（包含二甲双胍、低剂量氟他胺和低剂量吡格列酮）治疗雄激素过多青春期女孩。二甲双胍与氟他胺联合治疗中加入吡格列酮（7.5mg/天）增加了额外的益处，包括减少脂肪量、增加瘦肉含量，进一步降低肥胖，减少cIMT以及增加高分子量脂联素。当给予这样低的剂量时，吡格列酮作为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）抑制剂而非激活剂，不会导致高剂量吡格列酮时出现的副反应，如增加脂肪量和骨量丢失。
吡格列酮没有批准用于儿科治疗。长期高剂量吡格列酮治疗与男性T2DM膀胱癌风险增加有关。当给予低剂量吡格列酮（7.5mg/天）时，在达到潜在的风险阈值前，可服用10年以上（根据发表的数据显示，累积剂量约为28,000mg）。
在非肥胖型雄激素过多症青少年中，研究人员比较了传统口服避孕药与低剂量、胰岛素增敏剂二甲双胍（850mg/天）联合氟他胺（62.5mg/天）和吡格列酮（7.5mg/天）的疗效，观察周期包括18个月的治疗和随访期，以及终止治疗后6个月。
研究对象为性不活跃的女孩（平均年龄16岁），因而没有怀孕风险。18个月时，两种治疗方案具有相似的减轻雄激素过多的作用，但是它们的作用是有分歧的，在其它一些结局上甚至有相反的作用，例如C-反应蛋白浓度、内脏脂肪和cIMT。这些分歧是吡格列酮、氟他胺和二甲双胍联合治疗的优势。
而且，治疗6个月后，与口服避孕药女孩比较，接受胰岛素增敏剂干预治疗的女孩在口服葡萄糖耐量试验后仍有较低的胰岛素血症，低C-反应蛋白浓度和较薄的cIMT。并且，她们的内脏脂肪含量较少，瘦体重含量升高，更有可能获得规律排卵周期。
因此，治疗期间和治疗后，胰岛素增敏剂的联合作用优于口服避孕药。也就是说，用于减少青少年雄激素过多症的干预类型也能影响治疗后表型，所以早期应用胰岛素增敏剂可能具有预防部分成人雄激素过多症的能力，通常包括肥胖和葡萄糖耐受不良以及多毛症和排卵率降低。
2.5 避孕
以上内容讨论雌激素-孕激素联合治疗非肥胖高胰岛素雄激素过多症女孩的主要作用。在该部分，作者建议采取避孕的方法来治疗性活跃（需要避孕）雄激素过多症青春期女孩。作者强调，患有肥胖时，与雌激素-孕激素联合治疗有关的静脉血栓风险被放大，不管避孕药是口服、经皮还是阴道制剂。
总之，在青少年中，长效可逆的避孕药的疗效优于避孕丸、贴片或环。但是，仅含有长效孕激素的治疗方法（如长效醋酸甲羟孕酮或依托孕烯植入剂）与体重增加有关。孕激素的宫内节育系统不会减轻雄激素过多症，但是，一旦这些系统的安全性代谢特点在青春期女孩中得到证实，它可能会成为高雄激素血症女孩的首选避孕药。
结论
尽管目前对高胰岛素雄激素过多症女孩的关注较少，并且没有针对性的治疗药物。但是，随着世界范围内肥胖水平的增加，在未来十年内，医生们将会看到雄激素过多症青春期女孩数目逐渐增长。而且，医生将不得不在口服避孕药或低剂量胰岛素增敏剂联合疗法中做出选择。
因此，有必要举行一个共识会议，以讨论诊断标准和有症状女孩的治疗策略，鉴定那些可能会从早期干预治疗中受益的女孩，从而减少后期任何与高胰岛素雄激素过多症有关的代谢异常。
信源地址：http://www.nature.com/nrendo/journal/vaop/ncurrent/full/nrendo.2014.58.html

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