甲状旁腺激素-维生素D-血糖代谢间关系被重新定义

甲状旁腺激素-维生素D-血糖代谢间关系被重新定义2014-12-23 11:02 来源：丁香园 作者：徐澈
传统上把维生素D看作是骨骼肌系统健康的关键调节因子，但是最近研究也指出维生素D在新陈代谢和血管功能中的多向性的作用。人口统计学认为，维生素D缺乏症与肥胖有关，低维生素D状态往往预示空腹血糖过高以及胰岛素抵抗。


然而其他研究显示，在肥胖调控中，维生素D水平和血糖平衡之间没有关联。在干预实验中，维生素D的补充没有持续益于血糖升高，尽管有足够的数量在“正常范围内”。围绕维生素D 和葡萄糖代谢的争论一直在继续。除了分析变异、受试人群不同、和生活方式多样性可以使数据分析复杂化，还有个问题未被回答：是什么使得维生素D保持充足?
评价激素轴是多重水平的，包括负反馈和正向刺激。维生素D内分泌系统主要受甲状旁腺激素(PTH)调节，在甲状旁腺刺激下，25-羟基维生素D转化成其活化形式1,25二羟维生素D。然而众所周知，在肾脏中通过旁分泌，局部组织1α羟化酶表达促使活化的维生素D合成。
在一些临床研究中，维生素D在内分泌和旁分泌系统中的关系不好理解，并且可能强调PTH和25-OH-D之间表上的独立。比如，PTH反应性可能决定维生素D不足或者缺陷的危重病人的后果。换句话说，在可比较的25-羟基维生素D循环水平中，PTH可能正常或者提高至不同程度。在老年人中较高的PTH应答与过高的死亡率相关。
那么更高的PTH水平是与发生率死亡率之间有因果关系；还是反映更多的维生素D的缺乏；又或者是其他还没被确定的次级因素的生物标记，这些都是未知的。这些可能性提示了PTH测量在葡萄糖代谢障碍病人的维生素D临床调查中所包含的内容。在这个问题上，Kramer等通过论述维生素D不足，甲状旁腺状态和产后胰岛素敏感性的变化来处理这个难题，结果发表于Diabetes杂志。
研究者通过对β细胞的功能和胰岛素敏感性的前瞻性评估预测，发现产后三个月维生素D不足伴随高水平PTH(在三组水平之上但在正常范围内)，不仅如此，在产后9个月维生素D缺乏可以作为高血糖、β-细胞功能和胰岛素敏感性的独立预测指标。产后12个月，接近三分之一维生素缺乏症和高水平PTH的受试者发展为前驱糖尿病或者糖尿病。
这些结果在临床和机制水平上引了新的见解。首先，结合维生素D和PTH水平评估揭示了一个功能状态，即维生素D缺乏与葡萄糖稳态有关，并不像表面那样相互独立。在低25-羟基维生素D水平患者中，越高的PTH水平意味着越严重的维生素D的缺乏。根据前面所提及的在区别旁分泌和内分泌活性维生素D导致的绝对25-羟基维生素D限制，可以推测出高水平的PTH可以反映靶组织水平的缺乏。
根据维生素D活性在胰腺以及其他胰岛素敏感器官中的作用，组织维生素D缺乏可以解释在这段时间观察到的β细胞功能和胰岛素敏感度的日益恶化。相比较而言，在没有升高三倍以上的PTH水平时，单纯低循环维生素D可以解释为高组织活性维生素D所导致的，而不是绝对的缺乏。
第二，脂肪组织作为维生素D的主要储存场所，脂肪量可能会影响维生素D和PTH水平。有趣的是，低维生素D/高PTH状态的敏感性独立于肥胖这一因素，并且在9个月的随访期内其敏感性是变化的。这意味着在血糖平衡中“PTH-维生素D轴”起主要作用，而不是我们所熟悉的肥胖影响论。
第三，结合维生素D缺乏/高水平PTH的女性发生血糖答谢障碍和胰岛素抵抗相关危险性超过了其他独立状态下的危险性，因此对其他附加因素是否起作用提出了质疑。Kramer等没有检测二次PTH升高相关因素，例如低钙摄入，低镁血症和肾功能障碍。
所有这些条件和β细胞功能以及胰岛素抵抗已知的关系，都不能排除观察到的高水平PTH对其他已知的血糖障碍危险因素具有协同性的可能。
此外，骨-胰腺交叉通路最近被确认为具有血糖平衡调控功能。骨钙蛋白是对β细胞功能具有直接刺激作用的骨骼因子。既然PTH在产后时期与高水平骨吸收有关联，前瞻性研究应该着重于PTH分泌影响了骨转换，从而对血糖平衡产生了不利影响的方面。
纵向随访的研究强度是值得注意的；然而，在产后时期获得的结果并不能概括其他人群。趋钙激素在怀孕期间有显著的变化。一开始，PTH下降，骨化三醇升高；分娩后，PTH水平上升超过孕前水平，并且被看作对哺乳期钙缺乏相关的二级应答。在独特的产后趋钙素环境下，低维生素D/高PTH状态所预测的血糖失衡后遗症是否能够应用于其他人群尚不清楚。
除了指出PTH在测定维生素D缺乏在葡萄糖和胰岛素新陈代谢中的影响的关键价值，Kramer等的研究表明PTH在各种趋钙作用和血糖平衡激素中复杂的相互作用。
现在除了应该思考传统的肝脏-肌肉-胰腺-脂肪组织这四个领域，还应该考虑新陈代谢的其他方面。很可能PTH水平只是影响维生素D-葡萄糖-胰岛素一方面，其他成员，比如新发现的成纤维细胞生长因子以及骨形态发生蛋白，也能在给定的维生素D和PTH水平上发挥调节作用。

图示：假定血糖代谢障碍机制下以高PTH为特征的产后维生素D缺乏所反映的结果：1）更严重组织水平维生素D缺乏；2）矿物质缺乏或肾功能不全；3）骨源性PTH反应性的胰岛素增敏/拮抗因子和细胞因子。