胎盘的内分泌与妊娠期安全用药总结——杨勇

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1、杨老师，您好！请问孕11周+4，因牙间隙感染，口腔医生欲给予四环素材料+甲硝唑材料填充，杨老师怎么看？用盐水或洗必泰漱口可以吗？谢谢
答：现已明确四环素类药物在孕中晚期可影响胎儿牙齿与骨骼发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常；而孕早期服用，可能与尿道下裂、腹股沟疝等先天缺陷相关；同时，四环素对妊娠期妇女的母体肝毒性也见诸报道。由于四环素类药物可至上述严重不良后果，即使口腔填充材料里添加的药物量很少，仍不推荐使用。
甲硝唑虽然可以透过胎盘，但是现有研究表明孕期使用本药并无增加胎儿畸形或机体细胞突变风险，且2015美国CDC阴道感染诊断和治疗指南明确推荐，对于有症状的细菌性阴道病的孕妇可在妊娠任何时期口服或局部应用甲硝唑治疗。而滴虫感染的孕妇在妊娠任何阶段均可选用2g甲硝唑口服治疗。因此口腔填充材料选择甲硝唑相对安全。

2、杨老师，我院顺产、剖宫产的产妇，术前阴道分泌物检测有霉菌，术后都给予氟康唑150mg,qd,静脉给药，医嘱会交待病人72小时，人工喂养，每3小时挤奶一次。我们都知道初乳对胎儿的重要性，在一本妊娠和哺乳期用药指南里看到，氟康唑，150mg,静脉给药时，尽量选择夜间最后一次喂奶后，杨老师怎么看？
答： 氟康唑可以排泌至乳汁，但从现有的使用氟康唑治疗新生儿白色念珠菌播散性感染的研究来看，其在新生儿中耐受性良好，未见药物所致的毒性反应。而新生儿通过母亲乳汁摄入的量远小于治疗剂量，因此现有研究认为使用氟康唑治疗的母亲母乳喂养可能是安全的。美国儿科学学会把氟康唑归类为哺乳期可以使用的药物。因此建议避开用药后乳汁浓度高峰（口服用药2h）即可哺乳。

此外，贵院氟康唑的用法是否存在不妥之处？霉菌性阴道炎的首选治疗方案是局部唑类（克霉唑、咪康唑）药物治疗，对于无法局部用药的患者，指南推荐口服氟康唑 150mg 单次顿服。而妊娠期间任何时段均可采用唑类抗真菌药局部治疗一周的疗法。
因此择期剖宫产的产妇，应在剖宫产前局部应用唑类抗真菌药一周，先治疗霉菌性阴道炎，再行剖宫产手术。顺产产妇是否选择口服用药更好？为何所有人都选择氟康唑静脉给药？

3、老师您好，请问在怀孕第二周时照了颈部X光，怀孕第二周洗牙上了药膏，怀孕第三周又去牙科进行了第二次治疗（洗牙后涂的药是:盐酸米诺环素软膏）。请问这些情况对胎儿有影响吗？现在孕九周中。谢谢老师。
答：可以继续妊娠！关于妊娠期影像学检查，如果是非腹部的X光检查，在有保护情况下的一次检查，人体接触的射线是极其微量的，是比较安全的。米诺环素是四环素类药物，对胎儿的牙齿、骨骼发育会有影响，但是胎儿的牙齿、骨骼是妊娠的中后期才开始发育，早期的微量药物不会造成太大影响。

4、杨老师，妊娠中晚期孕妇发生癫痫大发作，应该怎样选择抗癫痫药物呢？谢谢杨老师
答：妊娠妇女癫痫推荐的相对安全的药物是拉莫三嗪和左乙拉西坦。癫痫大发作时，子宫平滑肌也会出现痉挛性收缩，导致胎儿窘迫和缺氧，那么这个时候的积极抢救是非常必要的，可以先缓慢静推安定10~20mg终止发作，必要时按癫痫持续状态处理。把症状先控制后，逐渐转换成口服的拉莫三嗪和左乙拉西坦，尽可能的减少她抽搐的时间，因为子宫平滑肌出现这个痉挛性收缩造成的胎儿缺氧比药物造成的影响大几十倍，上百倍。此外，美国神经病学学会指出，孕前癫痫控制稳定至少9个月与整个孕期癫痫控制良好相关（84%-92%患者不会癫痫发作）。因此癫痫发作控制稳定后再备孕非常重要。

5、杨老师好，妊高症降压药物该如何选药了？
答：妊高症国内外都有专门的指南。降压药物的选用需要有明确的指征，总的来说，拉贝洛尔、CCB类药物（指南仅推荐硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平）、酚妥拉明、甲基多巴、硝酸甘油是相对安全的，可以选用。对于上述降压药物均无效的高血压危象的孕妇还可以用硝普钠短期（＜4h）缓慢静滴先控制下来，然后逐渐转换成口服的拉贝洛尔或硝苯地平治疗。不推荐常规使用利尿剂，不推荐使用阿替洛尔和哌唑嗪，硫酸镁不作为降压药物使用，妊娠中晚期禁用ACEI和ARB。

6、杨老师：您好！一孕妇末次月经2月11日，平时月经周期为35天，在3月14日因扁桃体炎在社区诊所给予了“头孢呋辛4g vd qd+利巴韦林0.5g”,仅用一次，详细询问孕妇，同房时间为2月25日，请问能继续妊娠吗？（利巴韦林备孕阶段女性6月、男性3月禁用）谢谢杨老师！
答：头孢呋辛是相对安全的，在妊娠的任何时期都是可以使用的。比较纠结的是利巴韦林，利巴韦林用一次或多次在体内停留时间是不一样的。用一次相对停留时间较短；多次用药后，半衰期为12天，因其可以在红细胞内蓄积，所以需要将近6个月的时间才能从体内全部清除。现有动物试验表明，给予推荐人类剂量的1/20以下剂量的利巴韦林均已在所有种属的动物中表现出明显的致畸和胚胎杀伤作用。见诸报道的畸形有：颅骨、腭、眼、颌骨、四肢、骨骼、胃肠等缺陷。我印象中用了利巴韦林有三种情况：1、自然流产，2、主动流产，3、小孩健康情况有风险。因此本例患者利巴韦林对胎儿的影响并不能排除，应将风险充分告知孕妇。若选择继续妊娠，应做好排畸监测。

7、老师您好，请问妊娠晚期咳嗽支原体感染大环内酯类药可以用吗？
答：总体来说，大环内酯类抗菌药物还是相对安全的，可以使用。但应避免使用依托红霉素，因其肝毒性在妊娠后半程尤为明显，而且很难逆转。

8、请问普罗帕酮对男性精子有影响吗
答：药物对男性生殖的影响，目前相关文献还是比较少的，而且相对来讲重要性也没那么高，因为男性的精子有上亿个，只有优秀的精子才可以跑在前面，所以相对影响小。而女性的卵子发育过程长，受精后在体内受到各方面影响，所以药物对女性的影响大，对男性的影响小，所以只要不是明确有精子毒性的药物不用太担心，可以继续妊娠。

9、杨老师，奥硝唑注射液以前说明书中对孕妇和哺乳用药都没有禁用的提法，甲硝唑是一直禁用的，但现在奥硝唑都修订成禁用了，请问是什么原理？
答：现在跟大家讲一讲关于硝基咪唑类在妊娠期使用的问题，因为我们也专门查了美国、加拿大相关的指南，包括CDC的妊娠期性传播疾病指南，甲硝唑在妊娠期是可以使用的，特别是阴道滴虫的感染，有症状的细菌性阴道病，都推荐在妊娠任何阶段均可使用甲硝唑；很多荟萃分析结果也显示妊娠期使用甲硝唑相较于不用药物而言致畸风险并未增加，因而认为妊娠期间使用甲硝唑是安全的。但替硝唑和奥硝唑在妊娠期的安全性尚未得到证实，故应慎用。
但是硝基咪唑类药物在中国的说明书特别是甲硝唑都是写着妊娠期禁用。所以我们的建议是：1、在中国现在的环境中，要用硝基咪唑类，尽可能在12周以后使用；2、尽可能选择可替代药物（如BV可选择克林霉素），如果没有替代要跟患者充分沟通。

10、老师你好，为什么现在破腹产预防用药不推荐头孢西丁了？
答：头霉素类对于一些妇科的手术要覆盖阴性、阳性、厌氧菌我觉得还是可以使用的，但是头孢西丁不推荐常规广泛的使用，因为使用过多会导致很多的问题，比如说现在的金黄色葡萄球菌，如果说头孢西丁耐药，就推荐MRSA机制，相当于对甲氧西林耐药，反过来说它会诱导一些耐药菌的产生，如果临床上不规范头孢西丁的使用，无利于耐药菌的控制。

11、妊娠期硝呋太尔可以用吧
答：可以。但是指南未推荐使用此药。

12、杨老师，您好！目前有些医院对一些有反复流产史的孕妇在妊娠早期使用低分子肝素钠或者阿司匹林肠溶片来保胎，您对这两个药的这种用法怎么看？
答：2014年发表于Cochrane Database Syst Rev的一篇系统评价认为基于现有的随机对照试验目前没有任何患者获益的证据，因而不支持在不明原因的复发性流产妇女中使用抗凝剂。欧洲《2015EPC指南：应用孕激素预防和治疗先兆流产或复发性（习惯性）流产》明确推荐地屈孕酮用于复发性流产孕妇，可降低流产率。
de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, et al. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 4;(7):CD004734

13、杨老师抗菌药物或激素类滴眼液在哺乳期使用是不是也比较安全
答：是的。总的来讲，不管是激素还是抗菌药物，眼部、局部的使用，它进入全身的量是极其微小的，再通过血液分泌入乳汁，然后被婴儿摄入，这个量就更少了，是可以不用考虑的。

14、杨老师你好，临床工作中，遇到诊疗指南与说明书有矛盾，特别是一些国内的说明书相对滞后，我们该如何权衡？
答：超说明书用药必须把握如下原则：临床必须，循证支持，患者知情，谨慎使用。

15、杨老师好，妊娠期高血糖，使用格华止缓释片，说明书禁用，但国外指南指出可以使用，如果临床医生要使用，我们应该怎么处理？
答：因为我们国家胰岛素的获取并不困难，安全起见，最好使用胰岛素治疗。国外指南推荐二甲双胍可用于妊娠期高血糖患者降血糖之用，是因为孕妇使用二甲双胍的受益远远大于其不使用任何药物、血糖未控制所带来的风险。但是因为二甲双胍可透过胎盘，其对胎儿的影响目前研究尚不充分，故在胰岛素可及性佳的国家和地区，胰岛素仍然是妊娠期高血糖的首选用药。

16、杨老师，洁阴灵洗剂说明书写孕妇禁用，可是临床还是会用？这个算超说明书吗？安全吗
答：是的，局部用药后进入全身血液循环的量是极其微小的，孕妇使用相对安全。但是超说明书用药需要经医院药事管理委员会讨论批准、医务部备案后方可在患者知情同意的情况下使用。

17、杨老师，我们的各种指南、共识在医疗诉讼中能有法律意义吗
答：根据证据级别部分采用。

18、杨老师，请问孕妇用达克宁栓？或其他栓剂安全吗？
答：达克宁栓较安全，美国CDC《2015性传播疾病治疗指南——阴道感染诊断和治疗指南》、加拿大《SOGC临床实践指南：外阴阴道炎-滴虫阴道炎，外阴阴道念珠菌病和细菌性阴道病的筛查和管理》中明确指出孕妇外阴阴道念珠菌病只推荐局部使用唑类抗真菌药物。其他栓剂是否安全要视具体药物而定，总的来讲，局部用药较全身用药安全性高。

19、我国药品说明书前后矛盾，说明模糊，不负责任的太多了
答：是的，企业为了规避责任，往往写妊娠期禁用。

20、杨老师，您好，对于高度怀疑合并厌氧菌的重症感染，临床上会选用碳青酶烯类联合硝基咪唑类，但是有资料显示碳青酶烯类抗厌氧菌活性与硝基咪唑类类似，无需联合，您是怎么看的？
答：是的，不主张常规联合。

21、杨老师好，阿司匹林说明书妊娠最后3个月禁用，但临床有胎儿生长受限等情况还是会使用，请问怎么处理？
答：大剂量的阿司匹林可能会使动脉导管提前闭合，但是小剂量阿司匹林（LDA）在妊娠期是可以使用的。阿司匹林有抗炎、抗血小板聚集和一定扩血管作用，可以改善供血。美国预防医学工作组在2014年发布《小剂量阿司匹林预防孕妇先兆子痫建议声明》中明确指出每日口服LDA在减少先兆子痫高危女性的先兆子痫、早产和胎儿生长受限方面确实有净获益，小剂量阿司匹林对妊娠女性的伤害微乎其微。因此对于这类孕妇可以使用LDA。

22、杨老师您好，请问下男方乙肝，服用恩替卡韦期间，爱人怀孕了，这样怎么评估对胎儿的影响？父方用药的数据都是从哪里查询呢？
答：据恩替卡韦上市前的遗传毒性、生殖毒性的动物试验来看，未见其对于雄性动物存在生殖毒性。且药物对男性生殖的影响远远不及女性，即使药物对精子造成影响，不健康的精子也很难到达输卵管与卵子发生结合。所以男方使用抗乙肝药恩替卡韦，安全性还是比较高的。如果女性是乙肝患者，她的HBV-DNA定量很高，达到10的7次方，转氨酶也很高，现在推荐的首选药物是替诺福韦，临床使用安全性相对高一些。

23、杨老师，请问孕期霉菌感染可以用甲硝唑栓或其他栓剂吗
答：甲硝唑对霉菌无治疗作用。可选择克霉唑、咪康唑等局部唑类抗真菌药。

24、杨老师，请问贵院对妊娠期超说明书用药的管理是怎么样的？
答：我院主要是辅助生殖中心在使用超说明书用药。辅助生殖中心提交超说明书用药报告，经医院药事管理委员会讨论批准、医务部备案后，在患者知情同意的情况下使用。

25、杨老师，好多药物在禁忌中对妊娠期和哺乳用药是禁用，可又会在妊娠哺乳用药描述中为权衡利弊，这种前后矛盾的说法怎么办？
答：关于妊娠期用药的说明书和推荐的矛盾，大家可以理解。因为新药在上市之前做临床实验，不可能拿妊娠期妇女做实验，现有的证据都是回顾性分析。从2015年6月30号以后，美国FDA已经废除了ABCDX分级标准，现在的标准比较明确：对备孕阶段的男性或女性的影响、妊娠期的影响、哺乳期的影响这三方面来讲，具体到哪一期更加明确，以后期待更多的循征医学的证据呈现给大家，大家可以参考。
另外在这里呼吁大家，药师能够把相关工作承担起来，每一个病例用药后的局限妊娠、检测妊娠的病例收集起来，然后积少成多，形成全国的数据库，如果遇到同样的问题可以把数据拿出来，与大家分享。这是一个公益的事情，没有私心，这样可以让更多的数据共享，更多的患者受益，希望大家能做这样的工作。

26、孕妇抗凝使用低分子肝素钠，用量疗程如何考量，会造成孕妇及新生儿出血吗？
答：如果是妊娠期有机械瓣植入的患者，需要使用抗凝制剂。由于维生素K拮抗剂华法林分子量小，可以透过胎盘，并且已明确证实可能会对胎儿造成不良影响，如引起胎盘血肿、胎儿颅内出血、香豆素胚胎病（包括胎儿鼻发育不良、骨垢脱离、视神经萎缩、脑小及精神发育迟缓），从而导致流产、早产、胚胎停止发育、死胎等并发症，因此对于血栓栓塞风险较低、经济情况较好、依从性好的患者，一般建议妊娠6-12周（一般认为这一时间段华法林对胎儿发育影响最大）将华法林换为低分子肝素/肝素，以减少华法林对胎儿的影响。另为了减少围产期出血风险，建议孕36周开始再次将华法林改为低分子肝素/肝素治疗，分娩前一周停用抗血小板药物阿司匹林，分娩前6~12h停用低分子肝素/肝素，分娩后无出血并发症时尽早开始使用抗凝剂治疗，低分子肝素/肝素和口服抗凝剂重叠3~5d直至INR达到治疗范围，采用这种方案，围产期母亲和胎儿的出血事件发生率可以降至较低程度。在孕12周~36周之间，患者可以使用华法林抗凝。不管是使用低分子肝素/肝素还是华法林，在妊娠期间均应进行严密监测及注意用药剂量调整，增加治疗达标率，从而最大限度的减少母体、胎儿不良事件发生的可能。低分子肝素不容易引起出血，它的半衰期比较短，维持时间也比较久，12个小时，相对比较安全。

27、杨老师你好，你在临床遇到过头孢曲松，引起溶血的病例吗？
答：头孢曲松引起溶血反应，临床确实有报道。其诱发溶血性贫血的机制复杂, 以免疫性溶血为主,可能的机制是：反复注射药物刺激机体产生药物依赖性抗体，该抗体与头孢曲松或其代谢产物形成免疫复合物，并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合，激活补体，导致红细胞破裂，引起溶血反应。有文献报道，溶血反应发生的主要人群是免疫力低下或罹患血液疾病的未成年人及老年人，对于这类人群应加强监护。我遇到的这类情况比较少。

28、杨老师您好！请问服用避孕药后怀孕会出现哪些影响？谢谢！
答：避孕药有很多种，一般来讲，常规的复方短效口服避孕药，在一次正常的月经过后是可以妊娠的。若是服用紧急避孕药的情况，紧急避孕药也分几种，一般来讲增加宫颈的粘度，阻止排卵，或者抑制受精卵着床的这一类紧急避孕使用一次后怀孕的，可以继续妊娠。而对于孕激素受体拮抗剂的紧急避孕药米非司酮，其在动物中存在明确的致畸性，人类数据也显示其有致畸的可能，若患者未流产成功，决定继续妊娠，应告知其存在胚胎毒性的风险。

29、孕早期局部用制霉菌素有影响吗 孕期真菌治疗如何选药？
答：妊娠期局部使用制霉菌是可以的，不用担心。关于妊娠期使用抗真菌，要看她的严重程度，根据不同的情况选择不同的药物，还要看妊娠期的胎龄，这些方方面面来做评价，不能一概而论。

30、请问他克莫司对胎儿影响大吗？妊娠妇女可否使用？
答：他克莫司作为一种免疫制剂，在妊娠期使用有一定的影响。其可以透过胎盘，现有人类数据表明妊娠期使用他克莫司与新生儿高钾血症和肾功不全相关。动物试验表明其在大鼠、家兔中存在致畸作用及母体毒性。因此只有在母亲获益＞胎儿风险的情况下才可以在妊娠期使用。但是对于如器官移植患者来说，有研究报道钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和环孢素在妊娠期使用相对安全。如果患者必须使用他克莫司，我们要告知风险，然后再使用。

31、杨老师您好，想咨询下，妊娠期可以使用百力特等糖皮质激素眼药水局部用药以及派立明，阿法根等降眼压眼药水吗？
答：总的来讲，不管是激素还是抗菌药物，眼部、局部的使用，它进入全身的量是极其微小的，是可以不用考虑的。但还是不主张给新生儿和儿童使用氯霉素类眼药水，因为婴幼儿组织粘膜血管丰富，对药物可迅速吸收，其肝、肾功能发育不够健全，肝脏缺乏分解、破坏氯霉素的葡萄糖醛酸转移酶，肾脏对药物的排泄能力又较差，故婴幼儿长时间、频繁地使用氯霉素眼药水，会被局部粘膜快速地吸收，并在血液中蓄积，造成诸如胃肠道反应、灰婴综合征、骨髓造血功能受抑制等严重后果。

32、妊娠中晚期合并阑尾炎，使用头孢曲松抗感染，但头孢曲松易与胆红素结合蛋白结合，引起胆红素血症，这样就不推荐使用头孢曲松，但临床使用较普遍，请问杨老师怎么看？
答：一般来讲，对新生儿和早产儿不推荐使用头孢曲松，因为大家都知道，它可以竞争胆红素和白蛋白的结合位点，使游离的胆红素增加，导致新生儿、早产儿高胆红素血症。但是胎儿在母亲体内的时候，虽然头孢曲松可以通过胎盘进入胎儿体内，但也可以迅速通过母体代谢，影响比较小。

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杨老师是我们学习的榜样，承担起药学的责任，加油

非常喜欢杨老师