从病例出发，解析胰岛素的合理使用

从病例出发，解析胰岛素的合理使用

作者：北京大学第三医院内分泌科 王艳荣 来源：中国医学论坛报 日期：2013-08-20






病例1

　　口服降糖药失效患者加用基础胰岛素起始治疗

　　患者男性，55岁，有糖尿病病史6年，先后使用多种磺脲类药物，曾经有效，但近半年来血糖控制欠佳，空腹血糖＞10 mmol/L，餐后血糖未规律监测。患者已进行严格的饮食控制，现服用格列齐特缓释片120 mg，1次/天，二甲双胍500 mg，3次/天。既往体健，否认高血压、高脂血症病史，母亲曾患糖尿病。

　　体格检查示：血压130/80 mmHg，身高170 cm，体重68 kg，体质指数（BMI）23.5 kg/m2；精神不佳，心肺无明显异常。空腹血糖（FBG）10.2 mmol/L，餐后血糖2小时（PBG）19.3 mmol/L，HbA1c为9.4%，总胆固醇（TC）为4.2 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为2.2 mmol/L，空腹C肽为0.9 nmol/L，尿微量白蛋白排泄率（UAER）为5.6 μg/min；眼底检查未见异常。自身免疫抗体测定结果为阴性。

　　病例分析及治疗方案

　　患者男性，55岁，慢性起病，有糖尿病病史6年，有2 型糖尿病家族史；口服降糖药开始时有效，但近半年血糖控制不佳；生化检查示明显高血糖，自身免疫抗体检测结果阴性，无糖尿病相关慢性并发症，诊断为2型糖尿病（T2DM）。

　　患者不愿直接开始全天胰岛素替代治疗，反复劝说后同意尝试睡前注射一次胰岛素。故停用格列齐特，改为口服瑞格列奈（1 mg）和二甲双胍（500 mg）并联合睡前甘精胰岛素注射液8 U治疗。1周后，空腹、3餐后及睡前血糖分别为9.9 mmol/L、13.6 mmol/L、14.1 mmol/L、11.8 mmol/L和9.0 mmol/L。后将瑞格列奈调整为2 mg，睡前甘精胰岛素注射液增至12 U （3天后加为14 U）。治疗12周后，空腹、3餐后及睡前血糖分别为6.4 mmol/L、9.3 mmol/L、9.4 mmol/L、8.1 mmol/L和7.5 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%。治疗6周时曾发生一次低血糖，有运动后未及时进食的诱因，进食后缓解，未调整治疗方案。

　　分析及讨论

　　糖尿病终点进展研究（ADOPT）显示，在4年随访中磺脲类继发失效达25%，二甲双胍达15%。还有研究显示，磺脲类继发失效的年增长率为5%~10%，以往失效后多用胰岛素替代治疗，但低血糖发生率增加，患者依从性差。瑞格列奈的作用机制与磺脲类相似但不完全相同，其可模拟生理性胰岛素分泌，仅在进餐时刺激胰岛素分泌，避免空腹对β细胞产生不必要的刺激， 使餐后胰岛素水平迅速恢复到餐前水平，从而很好地控制餐后血糖。餐后胰岛素水平的迅速恢复还可避免低血糖的发生， 亦有利于控制体重。瑞格列奈主要促进胰岛素第1时相分泌，不进入β细胞内，故其或对部分磺脲类失效者仍有效。该药于餐前口服，故不易漏服或因未及时就餐引发低血糖。

　　此类患者可尝试胰岛素补充治疗，很多研究证实其为安全、有效的。在T2DM的胰岛素起始治疗方案中，基础胰岛素治疗方案有效且简便，特别是长效胰岛素类似物，更具有作用时间长、平稳无峰、变异性小、低血糖发生率低和体重增加不明显等优势，可补充白天口服降糖药作用时间的不足，抑制肝糖过度输出，并对抗夜间至黎明生糖激素的作用，降低空腹血糖，使白天口服降糖药的作用更好地发挥，最终有利于全天血糖的控制。且对于白天工作者，夜间注射较方便。基础胰岛素治疗的低血糖发生率低、依从性好，不失为口服药的联合治疗手段之一。

　　病例2

　　口服降糖药效果不佳者的预混胰岛素类似物替代治疗

　　患者男性，49岁，确诊为T2DM已5年，工作为销售经理，平时生活不规律，经常出差，未严格控制饮食及规律运动，近两个月自觉乏力，体力下降。既往无特殊病史，吸烟15年，每日约20支；无糖尿病家族史。

　　患者就诊前用药主要为：格列美脲5 mg，1次/天；二甲双胍500 mg，3次/天；阿卡波糖50 mg，3次/天。

　　体格检查示：血压135/85 mmHg，身高168 cm，体重65 kg，BMI 23.0 kg/m2 。

　　实验室检查示：FBG为 9.5 mmol/L，PBG为19.4 mmol/L，HbA1c为10.6%。糖尿病相关并发症检查示：UAER正常；眼底检查提示为糖尿病视网膜病变Ⅲ期；踝肱指数（ABI）及双下肢感觉阈值正常，双下肢血管彩超检查未见动脉粥样硬化斑块。

　　病例分析及治疗方案

　　患者为中年男性，有糖尿病病史5年，开始口服降糖药有效，无自发酮症倾向，诊断为T2DM，糖尿病视网膜病变（背景期）。患者应用3种口服降糖药且用量较大，但血糖控制仍不理想，故住院治疗。

　　该患者较年轻，目前尚无严重的糖尿病慢性并发症，为延缓并发症的发生与发展，应更严格的血糖控制是其首要目标，故停用口服降糖药，改为胰岛素治疗。考虑到患者经常出差，故给予双时相门冬胰岛素30注射液治疗，该药使用较方便。按每公斤体重0.5 U计算初始剂量，每日总量为32 U，早、晚各16 U，餐前15 min注射，患者血糖和胰岛素用量见表1。出院10周后随访，胰岛素用量调整为早22 U、晚20 U，HbA1c降至 6.8%，自觉乏力缓解，精力充沛。

　　分析及讨论

　　T2DM的各种并发症是患者致残、致死的主要原因。研究显示，早期将血糖控制在良好水平可降低糖尿病大血管和微血管并发症的风险。故对于服用2~3种口服降糖药且用量较大而血糖控制仍不佳的糖尿病患者，应尽快开始胰岛素治疗。起始方案的选择应同时考虑疗效、便捷性和安全性，注意胰岛素优化治疗和强化治疗策略。其中，胰岛素的优化治疗是指，在治疗过程中通过调整胰岛素的用量，使患者最大限度地恢复正常的糖代谢状态，即将血糖控制在理想状态，又不出现低血糖。

　　双时相门冬胰岛素30注射液能同时满足餐时与基础胰岛素需求，可很好地控制空腹血糖和餐后血糖。与精蛋白生物合成人胰岛素注射液相比，门冬胰岛素30注射液的速效成分注射后起效更快，达峰时间更短，峰值更高；中效成分能持续稳定地被吸收，作用时间最长可达24 h。众多研究表明，每日2次注射门冬胰岛素30可使HbA1c水平显著下降。其无论是用于起始治疗中还是强化治疗中，均是一种安全有效的方案，通过一种胰岛素和一支胰岛素笔即能帮助患者实现长期的血糖控制。

　　病例3

　　胰岛素强化治疗

　　患者男性，86岁，发现血糖升高20余年，双下肢疼痛、麻木6个月，双眼视物模糊1周。开始用中药和阿卡波糖治疗，5年前因血糖控制不佳改为生物合成人胰岛素注射液治疗。6个月前受凉后出现双下肢疼痛、麻木，夜间为重，查体发现双下肢静脉曲张。1周前无明显诱因出现双眼视物模糊加重，考虑为白内障，随机血糖17.1 mmol/L，加用甘精胰岛素注射液控制血糖，未进行眼科治疗。患高血压10余年，缺血性卒中7年余。吸烟50余年，约20支/天。

　　患者BMI为25.7 kg/m2，双下肢色素沉着，有皮肤脱屑，双下肢静脉曲张。针刺觉、振动觉、关节位置觉减退，双侧足背动脉搏动减弱。HbA1c为7.3％，UAER为9.4 μg/min，空腹C肽为50.2 μmol/L。血管超声见双侧胫前、胫后动脉管腔节段性中、重度狭窄、双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。

　　病例分析及治疗方案

　　患者为老年男性，病程较长，血糖控制欠佳，胰岛功能差，有糖尿病微血管和大血管等多种并发症，但尚无明显的糖尿病肾病，是否存在糖尿病视网膜病变还须在白内障手术后通过进一步的眼底检查来明确。

　　患者在进行胰岛素强化降糖治疗，HbA1c为7.3％，提示近2~3个月其血糖控制尚可；但随机血糖较高，表明近期血糖控制不理想。因患者高龄，为减少低血糖风险，故将餐时胰岛素改为门冬胰岛素注射液3餐前注射，调整剂量至早16 U、中18 U、晚16 U联合甘精胰岛素注射液睡前10 U治疗；同时予以硝苯地平控释片30 mg，1次/天；阿托伐他汀20 mg/d降脂治疗。其他用药包括：西洛他唑50 mg，2次/天；前列地尔注射液10 μg，1次/天；甲钴胺篇500 μg/d;维生素B1 100 mg/d等。血糖控制情况见表2。患者凌晨2点血糖偏低，因其高龄、有脑卒中病史、合并外周动脉粥样硬化，为避免低血糖风险，将甘精胰岛素注射液调整为6 U，监测凌晨2点血糖为7.6 mmol/L，空腹血糖控制较好，为7.0~7.5 mmol/L，遂转眼科行白内障手术。

　　分析及讨论

　　英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，β细胞功能随着糖尿病诊断年限的延长而进行性下降。在刚确诊糖尿病时β细胞功能受损超过50%，随后其功能进行性下降。无论是口服降糖药还是胰岛素治疗，均不能改变β细胞功能的衰竭趋势。传统的糖尿病治疗模式多采取阶梯式方法，胰岛素常被看作是“最后的救命稻草”，在生活方式干预和多种口服降糖药联用失效后才被启用。随着糖尿病病程的进展，部分T2DM患者最终需胰岛素强化治疗。

　　餐时+基础胰岛素多次皮下注射的治疗方案是传统的胰岛素强化治疗方案，其包括每日3餐前餐时胰岛素和睡前基础胰岛素的4次皮下注射。与短效人胰岛素注射液相比，门冬胰岛素注射液起效时间更短，餐前即刻注射，无须等待30 min，且胰岛素水平在下餐前迅速回落至正常水平，减少了下一餐前低血糖的发生风险。甘精胰岛素注射液为长效胰岛素类似物，其作用能覆盖全天24 h，且无明显峰值，变异性小，空腹、餐前和夜间低血糖风险小，用于睡前注射，以控制全天的基础血糖。实施胰岛素强化治疗方案时须监测血糖，根据血糖的变化及时调整胰岛素剂量，以避免低血糖的发生及血糖的过度波动。同时还须保证饮食、运动的规律性。

　　病例4

　　口服降糖药联合预混胰岛素类似物多次注射

　　患者女性，55岁，15年前诊断为T2DM，未予治疗，未控制饮食，14年前因血糖升高开始服用二甲双胍，未规律服药及监测血糖。近1年改用精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）和精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R）交替皮下注射，未注意改善生活方式，随机血糖最高达30.3 mmol/L，曾发生低血糖。近2个月来自觉尿中泡沫增多。3天前查空腹指尖血糖为17.8 mmol/L，尿糖（+++），尿蛋白和尿酮体均为。患者BMI为27.5 kg/m2，双侧足背动脉搏动减弱，左侧重；TC为4.0 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶为78 U/L，天冬氨酸氨基转移酶为63 U/L；空腹血糖为16.5 mmol/L，HbAlc 10.3%；3次测UAER分别为17.7 μg/min、31.7 μg/min和7.1 μg/min；颈动脉、椎动脉超声示左侧椎动脉阻力指数增高；腹部超声示脂肪肝。

　　病例分析及治疗方案

　　患者女性，55岁，慢性病程，确诊T2DM已15年；未积极改善生活方式，未规律服药及监测血糖，血糖控制不佳。体型偏胖，有脂代谢紊乱、脂肪肝、肝功能受损；尚无糖尿病大血管和微血管并发症。仅有一次UAER升高。

　　考虑患者较年轻但糖尿病病程较长，入院后给予合理膳食和运动指导；入院前虽接受精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）和精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混50R）每日交替注射两次，但血糖控制差，故建议改为4次胰岛素强化治疗，但患者拒绝。经劝说患者同意接受每日3次胰岛素治疗，故予以门冬胰岛素30注射液，每日3次，3餐前皮下注射。患者偏胖，伴脂肪肝，故同时联合二甲双胍500 mg，3次/天，以减轻胰岛素强化治疗所致的体重进一步增加，并可减少胰岛素用量，经治疗后，患者血糖控制基本满意，仅出现一次低血糖，是因进餐少所致，通过指导患者定时、定量进餐，未再出现低血糖。患者空腹血糖偏高，故睡前加服二甲双胍500 mg，空腹血糖降至6.5~6.8 mmol/L。

　　分析及讨论

　　指南建议，T2DM患者在改变生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。除使用基础胰岛素外，也可根据患者具体情况选用每日1~2次的预混胰岛素起始治疗方案。在开始胰岛素治疗后，仍应继续坚持饮食控制和运动，并加强对患者的宣教，鼓励和指导患者进行自我血糖监测，以利于胰岛素剂量的调整和预防低血糖的发生。在使用每日2次预混胰岛素治疗的同时应停用胰岛素促泌剂，但可联用二甲双胍。随着糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能进一步减退，每日2次注射门冬胰岛素30注射液可能已不能满足部分患者的血糖控制要求，这时就须采用胰岛素强化治疗。此患者拒绝胰岛素强化治疗，这时门冬胰岛素30注射液每日3次注射也可为一种相对简便的强化治疗替代方案。

　　杨文英教授的一项研究评估了门冬胰岛素30注射液每日2次和每日3次注射方案在疗效和安全性方面的差异。该研究共纳入321例因口服降糖药血糖控制不佳而是用初始胰岛素治疗的T2DM患者，在治疗12周后，两组受试者的HbA1c水平均显著降低，但每日3次使用胰岛素组的HbA1c降低幅度更大（P＜0.01），该组HbA1c＜7.0%的患者所占比例也更高。而在低血糖发生风险及体重增加等方面，这两组无显著差异。

　　另一研究比较了门冬胰岛素30注射液3餐前注射、基础+餐时胰岛素类似物注射及基础+餐时人胰岛素注射3种治疗方案。结果显示，门冬胰岛素30注射液3餐前注射的降糖效果与安全性与基础+餐时胰岛素类似物注射和基础+餐时人胰岛素注射方案基本相似，但前者较少的注射次数和使用单一的剂型更有助于提高患者的依从性，减少人为差错的发生。本例患者经过该方案治疗同样获得满意的结果。

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