充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策

充血性心力衰竭利尿剂抵抗的机制及处理对策
2013-02-24 13:49 来源：中华内科杂志 作者：彭 芬 等 编辑： 雨声

   
利尿剂是充血性心力衰竭（心衰）患者最常用的药物，虽然还没有证据表明能改善心衰预后，但它能够改善充血症状。然而，利尿剂抵抗现象在慢性严重心衰和长期应用利尿剂的患者中较常见。充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。

一、心衰患者利尿剂抵抗的发生机制

1.利尿剂的药效学和药代动力学发生改变：襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞Na+-K+-Cl-转运体，从而减少Na+和水的重吸收。襻利尿剂在小管液中发挥利尿作用存在一个阈值，任何使小管液中利尿剂浓度降低的因素都会影响其利尿作用：（1）胃肠道淤血：利尿剂效应取决于药物的浓度和进入肾脏速度。轻度心衰，低剂量反应很好，因会很快被肠道吸收，迅速到达肾小管。但严重心衰者肠道淤血和水肿影响利尿剂的吸收和分布，到达肾小管药物减少，且达峰时间也相应延长，使利尿作用减弱。（2）肾功能不全：部分心衰患者伴有不同程度的肾功能损伤，使肾小管分泌利尿剂能力减低，且内源性有机阴离子积聚，与利尿剂竞争有机阴离子转运体，二者均能使小管液中利尿剂浓度减低。因此，对中到重度肾功能不全患者利尿效果减弱，需更高的起始剂量。（3）肾血流减少：心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌。部分患者同时服用非甾体类抗炎药（NSAIDS），抑制了环氧酶活性，使体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。

2.钠盐摄入未严格控制：当肾小管内利尿剂浓度降低后，其对Na+的重吸收能力代偿性增强，此时，若钠盐摄人量较高，则重吸收的Na+增多，利尿剂作用减低。

3.远端肾小管上皮细胞增生：Stanton和Kaissling研究发现持续泵入呋塞米导致大鼠远曲小管和集合管上皮细胞及其线粒体体积增大，远端小管主细胞增生，转运Na+能力增强。因此，襻利尿剂使用时间较长后可能使远端小管上皮细胞发生代偿性增生，重吸收Na+能力增强。

4.神经体液因素的影响：心衰时交感神经系统活性增强，直接促进肾小管对钠水的重吸收；RAAS激活，使肾血流减少，利尿剂在肾近端小管分泌减少，降低其尿浓度和达峰时间；RAAS激活所致醛固酮水平升高直接促进钠水潴留。

5.低钠血症：心衰患者因利尿剂使用过度使钠排泄过多或RASS激活导致渴觉增强饮水过多而发生低钠血症，肾小球滤过的Na+减少，髓襻的Na+浓度减低，从而使利尿作用减弱。

二、心衰患者发生利尿剂抵抗后的处理对策

当慢性心衰患者发生利尿剂抵抗时，应首先排除患者是否同时服用影响利尿剂作用的药物如非甾体类抗炎药等，有无过量摄入钠盐、低钠血症（＜130 mmol/L）、肾功能不全或严重胃肠淤血等。并可采用下列措施：

1.由于襻利尿剂半衰期相对短，为减少利尿后钠潴留，应严格限钠，轻度水肿患者限制在2～3 g/d，中重度水肿＜2g/d。

2.对于中到重度肾功能不全、严重心衰肠道淤血或服用了非甾体类药物者，可采用静脉注射或持续静脉输注，如用呋塞米40 mg静脉滴注，继以持续静脉滴注10-40 mg/h。通过连续向肾单位输注襻利尿剂，避免其血药浓度降低时发生再吸收反弹，也降低耳毒性风险。

3.不同作用部位、不同作用时间的利尿剂联合应用：不同利尿剂作用部位和半衰期不同：（1）主要作用于肾髓襻升支髓质部的利尿剂呋塞米、托拉塞米、布美他尼等阻断Na+-K+-Cl-转运体，为高效利尿剂，半衰期较短，呋塞米约1 h，布美他尼约1.5 h，托拉塞米3-6 h。（2）主要作用于肾髓襻升支皮质部的噻嗪类利尿剂主要阻断电中性Na+-Cl-转运体，为中效利尿剂，有氢氯噻嗪、氯噻酮等，半衰期相对较长，氢氯噻嗪5.6～14.8h，氯噻酮35～50 h。（3）主要作用于远曲小管的利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利可阻断钠通道，为低效利尿剂。螺内酯每日服药1-2次时平均半衰期19 h（13～24 h）；氨苯蝶啶1.5～2 h；阿米洛利6-9h。目前指南推荐当发生利尿剂抵抗时，可增加剂量、增加次数或2种以上的利尿剂联合应用。襻利尿剂联合噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪、美托拉宗等；当体内醛固酮水平明显增高时，呋塞米可与醛固酮受体拮抗剂联用。该联合治疗仅适用于在静脉使用足量襻利尿剂无明显疗效的患者。足量的静脉用襻利尿剂指静脉注射或持续静脉滴人总量为160-320 mg/d。Jentzer等分析有关联合使用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的文献后发现，联合使用利尿剂能明显改善利尿剂抵抗，减轻水肿，改善症状，减少襻利尿剂使用量，并能缩短住院天数，减少再入院率。欧洲心脏病学会（ESC）2008年心衰诊断治疗指南推荐在急性心衰患者襻利尿剂抵抗时联用氢氯噻嗪50-100 mg，或美托拉宗2.5-10 mg（肌酐清除率＜30 ml/min时作用更明显），或联用螺内酯25～50 mg（在无肾功能损害且血钾正常或降低时使用）；2009年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会（ACCF/AHA）成人心衰诊断治疗指南推荐联用时的噻嗪类剂量为：美托拉宗2.5-10 mg/d或2.5～5 mg 1～2次/d口服，或口服氢氯噻嗪25～100 mg，1-2次/d，或静脉用氯噻嗪500-1000 mg，1-2次/d。

4.联用增加肾血流量的药物：对动脉血流量减少的患者，可短期应用小剂量多巴胺（＜3 μg·kg-1·min-1），小剂量多巴胺主要刺激多巴胺受体，扩张肾动脉，增加肾血流量和肾小球滤过率，增加尿量。

5.血液滤过或血液透析治疗：当上述治疗没有疗效时，考虑血液超滤或血液透析治疗。Freda等分析了近年来有关比较利尿剂和血液超滤对急性失代偿性心衰疗效的研究，发现该疗法在利尿剂抵抗的病人仍有效，且能降低再人院率，相比利尿剂治疗，单位体积液体能带走更多的Na+，并且可以控制液体的排出量，可能对交感神经系统和RAAS的激活作用较小，机体对利尿剂的反应也增强。当合并肾功能明显损害时需要进行血液透析治疗。对于所有的利尿剂治疗均无效的顽固性心衰患者，宜行超滤或肾脏替代治疗。

虽然上述治疗方法对利尿剂抵抗有一定疗效，但是有临床研究发现大剂量使用利尿剂、联合应用利尿剂及血液超滤等治疗方法虽能改善充血症状，但能导致电解质紊乱、低血压、低血容量、肾功能损害（短期内肌酐增高）、运动耐力下降，少见皮疹，听力下降等不良作用，且对心衰患者的预后没有确定的影响，各研究结果也存在差异。因此，在利尿剂抵抗的处理过程中应密切观察患者临床症状如尿量、体重变化、呼吸困难症状的改善，监测血压、电解质、肾功能变化，并据此调整利尿剂剂量和使用方法。