毒物效应动力学与器官选择毒性

毒物效应动力学与器官选择毒性
毒物效应动力学，即毒性化合物与靶分子之间的相互作用可能引起细胞功能和结构的改变，最终产生毒性效应。如：当某外源化学物质（或其代谢产物）的化学反应性足够大且与靶分子相邻近时，就可能以非特异的方式与靶分子（如蛋白质、膜脂质、核酸）相互作用。如果受损的靶分子功能重要和损伤的程度严重，且机体如未能及时修复，则在分子水平上则将出现不可逆的损害。
相反，另外一些外源化学物质与靶分子间的交互作用也可能产生较高的特异性，依赖于较高亲和力的结合位点，使交互作用具有很强选择性。这种高特异性的靶分子常常是定位于细胞表面（质膜受体）或胞浆和/或细胞核（核受体）的受体上，外源化学物质然后诱发一种激动应答反应，或者阻止生理配体于受体结合，通过抑制受体功能而诱导拮抗作用。另一类型的高特异性交互作用能发生在外源化学物分子的某个结构域与某大分子的特定靶部位相互匹配时。外源化学物可能本身不一定具有反应性，但由于其极强的亲和力和持久的结合可能阻止大分子或其中一部分与其他生理性分子的交互作用，从而损害内源性大分子。这样，毒性化合物可抑制重要的生理过程或干扰调节功能。
一、外源化学物与DNA的选择性交互作用
沙利读胺（反应停）与DNA分子中某区域的某些关键基因的启动子区域的选择性结合，这种毒物能破坏基因活化，因而抑制细胞分化和生长。反应停在药物毒理学历史上已经引起了最严重的悲剧，半个世纪前在全世界引起胎儿畸形达7000～10000名。反应停能诱发这些严重的畸形的敏感窗口期是狭窄的，限于妊娠的24～33d，这一时期正是器官形成的时期，特别是肢芽组织增生和分化为上下肢，同时耳和眼也开始分化。
研究表明：反应停能抑制血管形成，即抑制胚胎中新血管从先前存在的微血管中生成；能抑制特异细胞黏附分子-整连蛋白的表达，这种蛋白在细胞生长和组织分化中起重要作用；能抑制许多特殊生长因子的作用。
进一步研究表明：反应停能干扰参与整连蛋白产生和血管形成的调节途径的基因表达机制。反应停特异地结合参与调节途径的基因的启动子区，使得特定的整连蛋白（αVβ3亚单位）的基因转录被阻断。分子模型已经揭示，沙利度胺能嵌入DNA，与启动子区的特定Poly-G位点结合。只有其S-对映体能准确地嵌入DNA双螺旋的主沟中，随后结合于Poly-G。
二、外源化学物蛋白质选择性共价修饰
典型例子是正己烷及相关化合物引起的神经系统损害就是通过蛋白质选择性共价修饰导致的。正乙烷是一种有机溶剂，广泛应用于食品工业、聚合物的工业生产以及油料工业中，正乙烷也存在于胶水、涂料和其他的家用原料中。一般情况正己烷和其他烃类引起的急性毒性较小；但长期暴露可导致神经毒性（感觉运动型或运动型多发性神经病）。首先引起体重减轻、疲倦，但是逐渐就转变成严重的四肢感觉功能障碍，如麻木、肢端感觉异常，同时也可出现脚趾、手指、臂和腿的肌无力。
正己烷神经中毒效应在体内生物转化为一种蛋白质活性代谢物。特别是在肝脏中通过一系列氧化形成引起神经病变的终毒性代谢物2，5-已二酮。2，5-已二酮的羧基碳是随后受到赖氨酸残基氮进攻的亲电位点，导致半缩醛胺的形成，接着形成吡咯烷，最后脱水导致二甲基化的吡咯加合物形成。
三、组织选择性转录因子的受限表达
引起细胞或组织对毒物特异性应答的一个重要因素是转录因子的组织选择性表达。转录因子以组织受限性方式和时间受限性方式调节组织的特定功能表达。如：以时间和器官选择性方式分布的外源化学物代谢酶可决定化学物质是否有生物活化。虽然转录因子的表达并不完全限于某个器官，然而，器官选择性分布是引起毒物在肝、肾、肺、心或CNS毒性效应得重要原因。
四、分子靶标的组织受限表达
分子靶标的选择性表达在器官选择毒性中起着重要的作用。如：某些外源化学物质作用的受体的组织选择性分布以及这些受体在蛋白质水平表达的程度可能在很大程度上决定毒性的大小，并使外源化学物诱发的有害效应局限于某些器官，而其他器官不受影响。
合成雌激素二乙基乙烯雌酚（DES）诱发生殖道发育改变的机制。因为DES是一种与雌激素受体α和雌激素受体β均有高度亲和力的雌激素型的激素。这两种雌激素受体亚型表现出不同的发育表达形式和独特的组织分布。如：在生殖道，雌激素受体α在大鼠附睾、睾丸表达，而雌激素受体β主要在前列腺表达。这两种类型的受体均存在于卵巢和子宫中。在性分化终止之前，小鼠胎儿中已有雌激素受体的表达，受体的组织分布类似于雄鼠和雌鼠。研究表明：雌激素受体参与DES诱发的毒性。暴露于DES的野生型小鼠的新生幼鼠在几个月后将发生子宫萎缩、平滑肌崩解、上皮鳞状细胞化生、输卵管增生性损害；同时也表现出雌激素应答基因的差异表达。相反，雌激素受体α无效的小鼠完全耐受DES，生殖道不出现上述任何改变。
增塑剂如：二（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（DEHP）或其他邻苯二甲酸酯类引起的组织选择毒性。这些化合物引起啮齿类动物肝脏改变甚至肝肿瘤。属于过氧化物酶体增殖剂。增塑剂在啮齿类动物的亲器官效应的分子基础与这些化合物作为核受体——过氧化物酶体增殖剂激活的受体α（PPARα）的配体和激活剂相关，这种受体亚型在肝脏中特别丰富，受体的激活导致凋亡率减少，细胞增殖增加，肝细胞过氧化物酶体增生伴有参与过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的酶诱导、氧化应激产物增加，最终发展为肝肿瘤等的多方面的应答。PPARα在组织选择性分布中的重要作用可通过受体遗传缺陷的动物模型得到证实。野生型小鼠出现肝毒性的典型征象，而PPARα无效的小鼠暴露DEHP却不发生。因此PPAR在肝毒性中起重要作用。总之，肝脏对DEHP以及其他增塑剂的毒性应答是由功能性PPARα受体表达的器官特异分布和数量来决定的。

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