手性药物（下篇）：药代动力学特点
本文作者：山西省运城市中心医院徐勇军药师。
机体生物大分子多为手性分子，由于其对对映体的识别、结合和处置不同，造成手性药物对映体的吸收速率、血浆蛋白结合程度、分布状态、运载蛋白结合特异性、药物代谢酶生物转化方式和速率、以及排泄方式及速率等均有不同程度的区别。
1、被动扩散：手性药物对映体的分配系数和pKa值相同，被动扩散吸收速率和程度是相同的。
主动转运：运载蛋白对对映体分子的特异性识别和结合能力是不同的，其吸收速率和程度也不同。
甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收 MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少 L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合主动转运，在低浓度下胃肠道也能较好吸收 D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收
左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）的吸收 口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收。 L-Dopa通过肠内壁的速度远快于D-Dopa。
手性赋形剂助吸收 纤维素、环糊精和多糖等手性赋形剂，可选择性与消旋药物中的一个异构体发生分子间相互作用，使药物易于溶出，利于吸收。
2、药物分布：药物亲脂性无对映体选择性，而血浆与组织蛋白结合显示明显的对映体选择性。 血浆结合蛋白：白蛋白主要与酸性药物结合，α1酸性糖蛋白主要与碱性药物结合。α1酸性糖蛋白血清含量只有白蛋白的3％，但疾病状态下含量显著增加。
人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位（I）和地西泮与吲哚部位（II）。 抗凝药华法林（Warfarin）：体外抗凝活性S-(-)-对映体为R-(+)-对映体的68倍，但体内抗凝活性仅25倍，是由于S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。
苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。 S-奥沙西泮（S-Oxazepam）比其R-对映体的结合能力强40倍。
中国人与高加索人血浆α1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，对普萘洛尔的敏感性较高。 α1酸性糖蛋白： (R)-普萘洛尔的结合< (S)-异构体 血清白蛋白： (R)-普萘洛尔的结合> (S)-异构体
组织分布 β-受体拮抗剂的组织结合具有立体选择性 人体R-(+)-对映体的分布容积大于比S-(-)-对映体 但普萘洛尔和阿替洛尔高活性S-异构体，优先在心肌等组织肾上腺神经末梢中选择性储存和分泌。
布洛芬对映体在血浆和组织液中分布不同 布洛芬R-对映体与血浆蛋白的结合力大于其S-对映体，游离药物浓度S/R比值显著升高。 活性的布洛芬S-异构体在关节腔膜液中的浓度超过R-异构体，S/R达到2.0。 维拉帕米的S型和R型的Vd分别为6.42L/Kg和2.74L/Kg，S/R比值为2.34。
3、药物代谢 CYP450多态性 CYPs对药物生物转化在I相和II相反应均表现出立体选择性，包括底物和代谢产物的手性要求、手性中心转化以及对映体间相互作用等。
抗凝药华法林（Warfarin） S-(-)华法林：主要进行7-羟化代谢（CYP2C9） R-(+)华法林：主要进行6-羟化反应（CYP1A2）和酮基还原代谢 基因型CYP2C9*2，CYP2C9*3对S-异构体的清除明显小于R-异构体，半衰期延长。携带该基因的患者口服华法林后出血的危险较大。
文拉法辛（Venlafaxine） R-异构体：口服清除率在CYP2D6的强代谢型EMs中远高于弱代谢型PMs S-异构体：Ems和PMs两种代谢型之间差别很小，强弱代谢型对于R-异构体选择性更有意义
泮托拉唑（Pantoprazole） Ems：(-)对映体血药浓度比(+)对映体大。AUC和t1/2的(+)和(-) 之比均小于1 PMs：血中对映体(+)和(-)的比值倒置，均大于1
沙立度胺（Thalidomide）的选择性代谢 S-(-)-沙立度胺：二酰亚胺基发生酶促水解，生成的邻苯二甲酰亚胺基戊二酸可渗入胎盘，干扰胎儿谷氨酸类物质转变为叶酸的代谢反应，导致胎儿发育畸形。 R-(+)-沙立度胺：不易与代谢水解酶结合，不产生致畸代谢产物。
氟哌啶醇的前手性中心 氟哌啶醇为非手性药物，其酮基（前手性中心）被还原成仲醇（为S构型），产生手性代谢物。
大多数2-芳基丙酸类抗炎药使用消旋体 环氧合酶体外抑制活性：S型活性大于R型10～800倍（S-布洛芬体外活性大于R型160倍） 环氧合酶体内抑制活性：S型与R型活性差异较小（S-布洛芬体内活性为R型1.4倍） 体内手性翻转（低活性R型转变成高活性S型）： R-(-)-布洛芬：经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯→经辅酶A消旋酶催化发生消旋化生成烯醇化中间体→被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-各半的代谢产物。 S-(+)-布洛芬：不能经辅酶A合成酶催化，不能生成酰化辅酶A硫酯。 布洛芬手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。 个体化用药：考虑肾功能减退者药物积蓄，过度抑制肾环氧酶可加剧肾局部缺，为控制有效剂量，S-(+)-布洛芬已上市。
4、药物排泄 手性药物肾脏排泄：肾小球滤过和肾小管分泌具有立体选择性，与血浆蛋白结合的选择性相关。 竞争性抑制排泄：消旋药物的对映体之间会竞争蛋白结合位点，且转运蛋白有饱和性，使对映体的排泄相互影响。
维拉帕米（Verapamil） S-(-)-维拉帕米及代谢产物S-去甲基维拉帕米，血浆蛋白结合率较低，肾小球滤过较强，其肾脏清除作用高于R-(+)-维拉帕米。
氧氟沙星（Ofloxacin） R-(+)-氧氟沙星抑制S-(-)-氧氟沙星的主动分泌，与单纯S-氧氟沙星相比，降低了S-(-)-型的肾脏消除率。
5、相互作用 齐留通(Zileuton) 对华法林代谢的影响 S-华法林：主要经CYP2C9代谢成S-7-羟基华法林 R-华法林：主要经CYP1A2代谢成R-6-羟基华法林 LTS抑制剂齐留通：20%经CYP1A2代谢，竞争性抑制R-华法林代谢
保泰松(Phenylbutazone) 增强华法林抗凝作用 置换作用：保泰松能从蛋白结合部位置换出华法林 影响代谢：保泰松抑制华法林S-对映体（优映体）代谢，促进R-对映体（劣映体）代谢 华法林消旋体：被置换出的R-对映体清除率增加，半衰期缩短；S-对映体清除率降低，半衰期延长,消旋体抗凝作用增强。
对映体相互抑制 西沙比利消旋体：S-与R-对映体竞争CYP3A4，相互抑制代谢，其左旋体抑制作用更强。消旋体半衰期平均6-12小时，静脉注射给药的半衰期长达20小时。 对氯苯丙胺消旋体：S-(+)-优映体对R-(-)-劣映体的代谢抑制作用9倍，而R-(-)-劣映体对S-(+)-优映体的代谢抑制作用仅2倍，劣映体生物利用度倍增。 布洛芬消旋体：S-对映体与R-对映体彼此竞争蛋白结合部位，各对映体游离浓度升高，消除加速。消旋体半衰期一般为1.8-2小时。 尼群地平消旋体：S-对映体抑制R-对映体的代谢，S-清除率几乎不变，R-清除率下降一半。 尼莫地平消旋体：S-对映体抑制R-对映体的代谢，R-对映体对S-对映体无影响，S-清除率几乎不变， 普罗帕酮消旋体：（R和S型阻断钠通道强度相同，而S型又有中等强度β肾上腺受体阻断活性） 消旋体中R-普罗帕酮酶结合力较大，可竞争性地抑制其共同代谢酶CYP2D6，降低S-普罗帕酮的代谢清除，比单用S-普罗帕酮的β受体阻断活性更强。消旋体给药后S-普罗帕酮血药浓度是单纯S-普罗帕酮给药的2倍。 美沙芬消旋体：左美沙芬具有镇痛活性，右美沙芬具有中枢镇咳活性，消旋体中右美沙芬抑制左美沙芬的代谢，可使左美沙芬作用增强，时间延长。
推荐阅读文献： 《手性药物研究与评价》尤启冬，林国强 化学工业出版社2011 《手性药理学与手性药物分析》曾苏 科学出版社2009 《手性药物分析》姚彤炜 人民卫生出版社2008
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