【转贴】ICU患者优化抗感染治疗应关注药代动力学/药效动力学

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作者：栾正刚 马晓春


感染是影响ICU患者临床转归和预后的重要因素，如何快速、有效地控制感染，合理应用抗菌药物是临床医生必须面对的问题。ICU患者往往存在器官功能障碍、血流动力学改变、机体代谢环境异常，无疑将改变药物在体内的代谢、浓度和分布，进而影响抗菌药物的使用效用。近年来耐药菌的增加也对抗菌药物的使用提出了更高的要求。因此如何在临床实践中依据药代动力学/药效动力学(PK/PD)理论来优化抗感染治疗，对ICU患者感染控制十分重要。


    一、依据PK/PD理论优化应用抗菌药物的基本原则

     PK/PD是基于抗菌药物体内PK和PD过程研究抗菌药物抗菌效果的方法。PK/PD参数主要包括血药浓度–时间曲线下面积/最低抑菌浓度(AUC/MIC)、峰浓度/MIC (Cmax/MIC)、超过MIC维持时间(T>MIC)。


    抗菌药物依据PK/PD参数大致可分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。浓度依赖性抗菌药物的活性取决于其在体内的峰浓度，主要包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和两性霉素B等。临床上可通过提升峰浓度提高疗效，但不能超过最低毒性剂量。评价这类药物的PK /PD参数主要是AUC/MIC，与疗效相关的主要参数是Cmax/MIC。给药时重点把握剂量，为提高血药浓度，1 d用药量应集中使用，时间间隔最好采用1次/d。时间依赖性抗菌药物的作用与药物在体内大于MIC的时间相关，与峰浓度关系并不密切。当血药浓度>4～5倍MIC时，其抗菌效果便达到饱和。这类药物包括多数β–内酰胺类、头孢菌素类、大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、万古霉素及林可霉素类等，主要评价参数为T>MIC和AUC>MIC。对该类药物应主要通过提高T>MIC增加临床疗效。如β–内酰胺类抗生素属时间依赖性抗生素，要求T>MIC至少达到给药间歇时间40%～50%。绝大多数β–内酰胺类抗生素半衰期很短(除头孢曲松外)，且无药物后效应，故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。理论上适度增加给药剂量，缩短给药时间间隔，延长药物输注时间，是优化β–内酰胺类抗生素T>MIC的3种常用策略[1]。有研究显示，对MIC＝16 mg/L的菌株，头孢哌酮–舒巴坦2g，8 h 1次，T>MIC可达到56%；6 h 1次，T>MIC可达到74%；能达到更好的治疗效果。对治疗窗窄、个体差异大、影响因素多、毒副反应大、临床效果不佳的药物，可通过监测血药浓度来调整药物剂量，从而实现个体化治疗目的[2]。

   

    二、优化抗感染治疗需面对的问题

     多种因素可影响重症感染患者的PK/PD，包括年龄、器官功能障碍、药物的相互作用及其他治疗的干预，如血管活性药物的使用、持续性肾脏替代治疗等。血流动力学状态、毛细血管渗漏导致的组织水肿、肝肾功能障碍也是影响重症患者PK/PD变化的重要因素。


    (一)细菌耐药性的增加

    抗菌药物对病原体的MIC是计算需要抗菌药物剂量的基本要素。MIC是PK/PD的一个关键参数。为达到预定的PK/PD目标并取得最大效益，需要通过MIC确定抗菌药物的使用剂量。重症感染患者常伴有器官功能障碍需长期住院，由于各种感染因素导致临床上广泛应用抗菌药物，这导致了细菌耐药性增加，抗菌药物敏感性降低[3,4,5]。关于药物的敏感性，一般实验室通过简单分类法常规报告药敏结果(敏感、中敏或耐药)，是基于MIC折点简单判断细菌对抗菌药物是敏感抑或耐药。这种方法能粗略判断抗菌药物的敏感性，更适宜于基层医疗单位。对于重症患者，抗菌药物的PK发生了变化；同时病原体对抗菌药物的敏感性下降，药敏结果接近于中敏或耐药的折点；因此简单分类法可能并不适用于重症患者。对此类患者，即使通过微生物药敏折点判断对某种抗菌药物的敏感性，也难以及时获得相关的PK/PD参数[6]。另外值得注意的是，处理重症患者的感染时，MIC折点的数值是一些机构(如欧洲抗菌敏感性检测临床和实验标准制定委员会)提供的；而这些标准的制定是源于抗菌药物暴露的非重症患者。临床选择抗菌药物和制订用药方案以往通常依据体外敏感实验结果，但这些参数只能反映药物固定浓度的杀菌活性，不能反映动态浓度下的杀菌效果，也不能体现药物杀菌的速度、程度及持续的抗菌药物后效应等，与人体感染治疗过程存在较大差别，因此需要根据患者PK/PD的监测结果指导临床用药[7]。


    有研究证实，在重症患者中多利培南、美罗培南和亚胺培南杀灭90%病原体的MIC明显高于非重症患者(多利培南是4倍升高，美罗培南和亚胺培南是8倍升高)[8]。若个别患者的PK参数发生明显的改变，且感染的病原体的MIC处于或接近耐药折点，提示给药剂量不足的可能性增大。为提高抗菌药物全身用药后的临床疗效，目前有些抗菌药物的给药方案可供参考：一种是改变药物输注策略，如改变给药次数或延长药物输注时间等；一种是通过监测血药浓度调整给药剂量或两种给药策略联合。


    (二)重症患者PK的变化

    1．分布容积增加和低蛋白血症：

    感染常导致重症患者存在全身炎症反应，全身炎症反应可导致内皮损伤和毛细血管渗漏。液体复苏时，复苏的液体会继续分布到组织间隙，明显增加组织间隙容量。多种原因导致的水肿能明显改变抗菌药物的组织分布，大量的液体复苏、全胃肠外营养、胸腹腔渗出液等均可导致细胞外间隙液体积聚，使抗菌药物的表观分布容积明显发生变化[9]。


    对亲水性抗菌药物，组织间隙容量的增加将导致药物的分布容积明显增加；而亲脂性抗菌药物(如氟喹诺酮类和大环内酯类)本身就具有较大的分布容积，因此受液体再分布和液体复苏的影响较小[10]。在重症患者中亲水性抗菌药物的分布容积，如氨基糖苷类、β–内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺，较轻症患者增加2倍[11]。在ICU，低蛋白血症(血清白蛋白浓度<25 g/L)是常见且易被忽视的问题，发病率为40%～50%[12]。有研究证实，重症患者的低蛋白血症会对抗菌药物的PK产生明显的影响。低蛋白血症使蛋白结合率高的抗菌药物在血中游离浓度升高，进而清除增加且分布也加快。低蛋白血症引起血浆胶体渗透压降低可导致液体漏出，组织间抗菌药物稀释，使药物的游离分数增加，分布容积增加。而蛋白结合率高的抗菌药物(如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南、达托霉素)的分布容积将增加一倍[11]。分布容积增加将降低药物的峰浓度，进而降低浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类)的有效性。浓度依赖性抗菌药物发挥作用需要游离抗菌药物的峰浓度明显高于MIC，同时为达到最佳杀菌效果，AUC/MIC要足够大[13]。在给药间隔的早期，蛋白结合率高的药物(如达托霉素)，低蛋白血症将使其游离浓度增高；而在重症患者给药间隔的晚期，由于分布容积和蛋白结合率的改变使β–内酰胺类抗生素的游离浓度降低；若游离浓度降低到亚治疗浓度，将会增加临床治疗失败的风险[3]。对所有的抗菌药物而言，包括浓度依赖性抗菌药物，分布容积的增加可能会使抗菌药物达到有效治疗浓度的时间延迟。由于组织间隙是大多数感染病原体存在的部位，抗菌药物的使用应使组织间液的抗菌药物浓度达到有效浓度[11]。然而重症感染导致血管功能异常，如微循环功能障碍，将影响抗菌药物向组织输送。有研究报道，抗菌药物的组织穿透力受损将会影响重症感染患者的治疗效果；相关的抗菌药物包括头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星[11]；上述抗菌药物组织间的亚治疗浓度经常发生在治疗初期，特别是感染性休克且应用血管升压药物的重症患者[4]。因此对上述抗菌药物，至少应测量血浆浓度来粗略估算其组织间浓度。


    2．肾功能：

    一般认为，急性肾损伤时为避免药物的毒副作用应减少抗菌药物的剂量，但一些重症患者的GFR不是减少而是增加，此时药物的肾脏清除也是增加。由感染引起的高动力循环及一些处理措施如液体复苏、应用血管升压药等早期可增加心输出量和主要脏器的灌注，可导致肾脏清除率增加。肾脏灌注增加可明显增加GFR和经肾清除溶质的清除率，其中包括一些抗菌药物如氨基糖苷类、β–内酰胺类和糖肽类抗生素[14]。血肌酐正常的重症患者也会出现肾脏清除率增加的情况，尤其是年龄<55岁的创伤、脓毒症、烧伤、血液系统恶性病和胰腺炎的患者[15]。有研究报道，肾脏清除率增加(肌酐清除率>130 ml/min)可导致药物的剂量不足；约82%的肾脏清除率增加的患者，应用标准剂量的抗菌药物不能达到有效的治疗浓度。另一方面，任何导致肾脏灌注减少的疾病，如微循环衰竭，均能导致急性肾损伤和降低经肾清除抗菌药物的清除率。急性肾损伤伴随着血肌酐升高和尿量减少，有必要依据美国食品药品管理局批准的药物说明书适当减少抗菌药物的剂量以确保疗效并避免药物的毒副作用。如亚胺培南–西司他丁肌酐清除率≤70 ml/min的患者必须减少剂量，头孢哌酮–舒巴坦在肌酐清除率<30 ml/min时需减少剂量。然而，由于药物代谢是一个复杂的过程，同时可以经几条代谢途径清除，故在急性肾损伤时并不需要大幅度减少药物剂量；有些抗菌药物经非肾途径清除的比例偏高，如头孢曲松、氟氯西林、环丙沙星等同时具有肝、肾清除途径[14]。


    如出现重症急性肾损伤，为清除代谢废物和过多的液体负荷应行肾脏替代治疗，包括持续性肾脏替代治疗、间断血液透析或两者联合治疗(如持续缓慢血液透析治疗)。一般而言，对于高分布容积(>1 L/kg)、亲脂性、高蛋白结合率(>80%)的药物或三者兼具的药物，很难被肾脏替代治疗清除[16]。与单纯行肾脏替代治疗的轻症患者相比，需要行肾脏替代治疗的脓毒症患者病死率增加50%。病死率增加的原因，部分是由于脓毒症患者抗菌药物剂量调整的不及时[17]。肾脏替代治疗模式较多，除了间断血液透析外，由于治疗模式和设置的不同，抗菌药物的清除率也明显不同。有研究指出，在肾脏替代治疗时，万古霉素、环丙沙星、β–内酰胺类抗生素剂量需要调整；因为10%～50%的重症患者未达到抗菌药物治疗目标浓度[18,19]。因此，抗菌药物的使用剂量应依据患者的病情、肾脏替代治疗模式与设置进行相应的调整。


    3．肝功能：

    重症感染患者肝功能障碍能降低药物的代谢和清除率。至目前为止，伴有肝功能障碍的重症患者，其抗菌药物剂量调整的研究还比较少[20]。绝大多数抗菌药物不是主要经肝代谢。重症患者调整抗菌药物剂量时，大多无需考虑肝功能情况。但严重肝损害时，对主要经肝代谢的药物，应考虑其代谢。肝衰竭时需调整剂量的抗菌药物包括萘夫西林、美洛西林、利福平、四环素、异烟肼、克林霉素、氯霉素和甲硝唑[21]。使用具有肝毒性的药物也必须慎重。


    (三)ICU耐药菌感染PK/PD导向的抗菌药物治疗

    由于抗菌药物在临床上广泛应用，耐药细菌感染问题日益突出，其中多重耐药菌感染常导致重症感染患者治疗效果不理想。其中ICU患者发生耐药菌感染时，耐药菌的MIC会明显升高，若使用常规剂量抗菌药物，常导致临床疗效不佳；若采用负荷剂量则可达到抑制耐药菌的有效血药浓度，达到最佳疗效。在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染时，替考拉宁和万古霉素均需给予负荷剂量。由于替考拉宁的血清蛋白结合率高，负荷剂量400 mg或6 mg/kg静脉滴注，12 h 1次，连用3次后改为维持剂量400 mg或6 mg/kg，静脉滴注，24 h 1次，然后根据肾功能、肌酐清除率调整维持剂量，可以提高替考拉宁的疗效。当使用万古霉素治疗MRSA感染时，AUC/MIC应≥400 mg·L–1·h–1，如万古霉素MIC≤1 mg/L，万古霉素谷浓度则应控制在15～20 mg/L；肾功能正常的患者其常规剂量应为15～20 mg/kg，8～12 h 1次，每日剂量不超过2 g，肾功能障碍患者则要根据肌酐清除率调整剂量。如果万古霉素MIC>1 mg/L或MIC＝2 mg/L，要达到AUC/MIC≥400 mg·L–1·h–1，万古霉素谷浓度则应控制在20～25 mg/L，而万古霉素的负荷剂量则应增加至25～30 mg/kg，但此时应注意监测肾功能。如果万古霉素MIC>2 mg/L，则应换为其他药物，如利奈唑胺、达托霉素等[11]。治疗耐药革兰阴性菌感染，如使用多黏菌素时则应给予负荷剂量，有报道显示，其疗效与使用剂量密切相关[22,23]。肾功能正常者多黏菌素B常规剂量每日总量约为1.5～2.5 mg/kg，总剂量应控制在100～150 mg/d。多黏菌素E与多黏菌素B的用法基本相似，每日总量一般不超过5 mg/kg，若超过5 mg/kg明显增加急性肾功能障碍的风险[24]。另外，如头孢他啶、替加环素、氟康唑、卡泊芬净等也往往需要增加用药剂量。


    近年来多重耐药菌感染，尤其是泛耐药(XDR)菌和全耐药菌感染常导致重症感染患者临床治疗失败，使临床治疗困难重重。其中抗菌药物给药剂量不足是诱导耐药菌产生的重要原因。对多重耐药菌，尤其是泛耐药菌和全耐药菌，应用常规剂量的给药方案常达不到理想的临床疗效，因此需要增加给药剂量才能获得满意的疗效。有研究推荐，对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌感染时，应加大给药剂量[23]，如美罗培南2 g，8 h 1次，静脉输注3～4 h；亚胺培南1 g，6 h 1次；舒巴坦推荐总剂量为9～12 g/d，分次给药，6～8 h 1次，静脉输注3～4 h；替加环素首剂量200 mg，维持剂量100 mg，12 h 1次。由于是超药品说明书使用，临床医生应综合考虑并权衡利弊。


    重症感染的抗菌药物应用与一般的抗感染治疗有明显的不同，需制定以患者为导向的治疗策略。抗菌药物优化的具体措施应是经验治疗与药敏检测相结合，针对不同感染类型和具体情况分别对待，制定适合个体实际状况的治疗方案，除进行临床监测外，需依据不同种类抗菌药物的抗菌作用机制、PK/PD特点，制定合理、安全有效的给药方案可达到良好的临床疗效，降低不良反应的发生率，减轻患者的医疗负担。

  

参考文献（略）