毒物代谢动力学与器官选择毒性

毒物代谢动力学与器官选择毒性
化学物质的毒性一般取决于它在靶部位的浓度，高浓度可能是中毒发生的必要条件，所以在多数情况下，毒物代谢动力学是外源化学物毒效应的种属选择性或器官选择性的重要决定因素。包括吸收的增加，代谢率下降，机体清除的抑制，在特定组织隔室中的滞留、重吸收及重排泄的再循环，以及排泄的全面抑制等。有时这些因素可能同时存在。通过化学物的分子同源性、细胞膜上特异性和/或多特异性转运蛋白、器官选择性代谢与生物转化可增高外源化学物质在特定靶器官的暴露水平。
一、化学物的分子同源性
分子同源性（molecular homology）一词描述外源化学物质通过其化学-物理特征模拟某种内源性化学物质的特征与行为，由于这种分子的类似性，它利用正常细胞功能所必需的生理途径。如：外源性化学物质可通过模拟某特定组织起作用的内源化学物质而成为生理摄入机制的底物，导致组织选择性的细胞摄取和可能的蓄积，这一点在实例得到证实。各种化学形式的汞均可对机体引起毒性，但它存在着不同的选择性。如：无机汞以引起肾毒性为主，特别是近曲肾小管上皮；而有机汞则出现典型的神经毒性。相反，汞盐的急性中毒在急性期损害胃肠道，但随后则影响近曲小管上皮细胞，导致肾小管坏死、肾功能改变，甚至急性肾衰竭。汞在机体中的分布并不均等，如无机汞盐主要分布在近曲小管，甲基汞主要分布在中枢神经系统。
二、外源性化学物生物转化酶与器官选择性代谢
外源性化学物生物转化酶能使很多原来无反应性的外源性物质生物活化为有反应性的有害物质。由于转化酶的同工酶在不同物种的不同组织、器官的特异性定位，所以毒物有器官选择毒性和物种选择毒性。
肝脏是外源化学物生物转化的主要器官。特别值是细胞色素P450酶超家族对各种不同的外源化学物的代谢是至关重要。代谢后的活性产物可能比原化合物毒性更大。那么这些活性产物在它们转位到其他部位或失活之前能引发肝脏本身的毒性。
三、器官特异性转运体系与器官选择毒性
1.外源化学物在肾脏的定向转运
肾脏是外源化学物和/或代谢物排泄的主要器官，分子质量＜50kD的化合物能通过肾小球滤过屏障，并在尿中排泄。但是，分子量超过其阈值的化合物，只能通过其他途径进行排泄，包括通过肾小管上皮主动分泌等。事实上，位于近曲小管侧基膜的特异性载体能逆浓度梯度从血液转运化合物到上皮细胞，而对面膜上的其他转运体将化合物排放到小管腔。然而，在某些情况下，特别是如果一种化合物摄取进细胞的速率大大超过随后排泄过程的转运能力，则这种化合物就会蓄积在近曲小管细胞而达到中毒水平，其典型的案例是头孢菌素类抗生素的肾毒性。在细胞水平，头孢菌素类毒性机制是基于该药物浓缩摄取进肾皮质近曲小管上皮。特别是头孢噻啶能迅速经有机阴离子转运蛋白OATI穿越侧基膜转运。但已证实头孢噻啶穿越细胞-管腔膜的移动明显受到限制，可能由于相同分子内存在阳离子基团。这就导致药物在细胞内的大量蓄积。相反，阴离子头孢菌素类分子迅速穿越上皮从血液到尿排泄。在分子水平上，头孢菌素类的毒性有多种原因，包括吡啶环的氧化还原循环，肾小管细胞蛋白通过β-内酰胺环自发反应性而发生酰基化和失活，以及线粒体脂肪酰肉碱转运的抑制。
由于肾小管细胞侧基膜的快速摄取以及頂膜的排出效率低，一些其他毒物以同样的肾蓄积机制在肾毒性中也起重要作用。如西多福韦、阿德福韦核苷同类物抗逆转录病毒药物与环孢素表现出相同的定向转运特征。这些药物经OAT1大量摄取，但却很少排泄到尿里，因此蓄积在近小管细胞内。
2.多特异性的肝胆盐类摄取系统
肝脏已鉴定并克隆出四类转运蛋白家族，这四类蛋白都参与肝细胞有机阴离子和阳离子的摄取。它们在肝细胞侧基膜上表达。这些蛋白是： ①Na+依赖牛磺胆酸协同转运肽（NCTP）；②有机阴离子转运肽（OATP）；③有机阳离子转运蛋白（OCT）；④有机阴离子转运体蛋白（OAT）。NCTP的转运是单方向的，其他蛋白都是双向转运。
特异性转运介导的器官毒性的经典例子是鹅膏属毒素中毒。毒蕈鬼笔鹅膏中毒是由许多自发产生的寡肽毒素包括鹅膏蕈碱引发的。其中最重要的是α-鹅膏蕈碱。鹅膏蕈碱是环八肽物质，摄入这种毒蕈后可单独引起人类致命。当肝脏暴露于高浓度的这种毒素时，可引起最显著的毒效应，而大多数其他器官的毒性则较小。
鹅膏蕈碱中毒典型的临床表现是症状发作潜伏期较长（8h ~24h），数日后因肝功能衰竭而死亡。从毒效动力学水平看，肝毒性的分子学机制是α-鹅膏蕈碱对RNA多聚酶的特异性抑制，导致mRNA合成受阻，从而阻断整个蛋白质合成。从毒代动力学水平看，肝脏的选择性毒性是由肝细胞对α-鹅膏蕈碱的选择性摄取引起的。
3.肺上皮细胞的多胺载体
肺泡细胞从两侧接触外源化学物质。吸入的外源化学物质必须经过肺上皮细胞才能进入血液循环。且血液循环中的外源化学物可与肺上皮细胞密切接触，从而对肺产生毒性损害。排列在肺泡气道上的上皮细胞分为Ⅰ型肺泡细胞和Ⅱ型肺泡细胞。Ⅰ型肺泡细胞较为扁平，构成肺泡囊，其主要功能是负责气腔与血管之间的气体交换。Ⅱ型肺泡细胞较圆，位于肺泡囊的远缘，其主要功能是分泌表面活性物质、主动转运水和离子以及上皮的再生。表面活性物质（磷脂，主要是卵磷脂）的作用是在覆盖在上皮细胞表面的水性膜上形成一层薄膜。它可以减低肺泡表面张力，也可以阻止有毒物质对肺泡的损害。
肺通过主动转运摄取多胺，导致其在肺细胞内的浓度升高。特别是Ⅰ型肺泡细胞和Ⅱ型肺泡细胞拥有比其他主要器官细胞更有效的多胺摄取系统，但载体蛋白的本质和肺泡细胞对载体蛋白的高度表达的原因目前仍不清楚。已经从真核细胞中分离出编码多胺转运体的可能基因（TPO1），并将其导入酵母细胞。异源表达TPO1的酵母细胞证实对多胺敏感。
特异性肺上皮细胞多胺载体引发肺毒作用的典型例子是百草枯暴露引起的选择性肺毒性。百草枯可引起人选择性肺损伤。暴露后数天或数周内肺损伤会继续发展。最初是肺泡细胞受损，随后出现水肿、炎症甚至肺出血。但只有Ⅰ型肺泡细胞和Ⅱ型肺泡细胞受损，而肺泡内皮细胞完好无损。
4.神经多巴胺转运体与外源化学物诱发的帕金森综合症
大脑细胞具有选择性的蓄积有毒化合物，随后发生中毒性神经损害。新型二醋吗啡（海洛因）发现产生与帕金森病症类似的典型神经毒性表现。主要表现为缓慢运动、表情麻木、步态异常以及其他障碍。因此，这些自服海洛因后表现出类似帕金森病症状的毒物上瘾者接受帕金森病的疗法治疗，即左旋多巴和脱酸酶抑制剂联合疗法，可以迅速改善病情，但是很快复发恶化，其中有些人死亡。后来发现不是海洛因本身导致的神经毒性，而是合成新二醋吗啡形成的一种副产物，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）后引起的，其最终是终毒物是MPTP在大脑的代谢产物1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）。
MPTP损伤多巴胺能神经元的机制：MPTP是一种脂溶性的物质，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，被神经胶质细胞摄取。在星形胶质细胞中，MPTP被单胺氧化酶转化为MPDP，然后再自动氧化成MPP+。单胺氧化酶是MPTP生物活化过程中的关键物质，实验发现单胺氧化酶的抑制剂可以预防MPTP中毒。
5.外源化学物质外运泵与器官选择毒性
“外源化学物质外运泵”一词主要用于描述介导内源和外源化学物质从细胞内定向向外转运至细胞外空间的初级主动转运体。它是通过消耗ATP能来转运的，故这种转运可以有效地逆浓度梯度进行。外源化学物质外运泵对肝、肾非常重要，因为它涉及到肝、肾的中毒机制。
（1）肝胆管的外运泵与胆汁淤积：在肝脏已经发现许多涉及胆汁形成和外源化学物质排泄的外运泵。转运蛋白位于肝细胞顶端胞膜上。所有这些蛋白都属于ATP结合盒转运体超家族，拥有共同的结构和功能特征。①多种药物耐药性P-糖蛋白转运广泛的各种外源化学物。②磷脂外运泵的功能是把磷脂从膜的内侧转运至外侧。③复合外转泵转运大量有机阴离子到胆汁中，其中有很多是内源性物质，如胆红素结合物、谷胱甘肽、谷胱甘肽结合物。④胆小管胆盐外运泵介导胆汁酸从肝细胞转运到胆道系统。
（2）血脑屏障的通透性：外源化学物质外运泵特别是P-糖蛋白对于血脑屏障、血睾屏障以及其他屏障的维持有重要作用，可以保护毒物敏感器官免于遭到化学物质的潜在毒性。血脑屏障是脊椎动物保护大脑免受许多毒物侵害的有效屏障。该屏障有特定的解剖生理学特征，除了少数低分子亲脂物质可以透过外，大多数化合物无法透过。该部位P-糖蛋白外运泵丰富的表达构成血脑屏障的主要成分。由mdr1基因编码的这种转运体定位在血管内皮细胞膜上。它的主要功能是阻止可能透过血管内皮细胞膜的外源化学物质进入大脑。

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