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原帖由 小东邪 于 2008-8-25 20:32 发表 
我觉得药学的知识不能盲目地将一个药物推广到一类药物,如本例处方中,温州医学院只做了丁胺卡那霉素和洁霉素联用毒性观察,没有做丁胺卡那霉素和氯洁霉素联用毒性观察,一个药物有时候不能代表一类药物,去看看实用抗感染治疗学吧,盆腔炎的治疗方案中有这么个方案,据说是来自美国FDA的指南的,我的消息不一定正确,但是给大家参考,同时我们药师朋友们很多时候是会拿着鸡毛当令箭的哦,说这个话有人可能不爱听了,我声明一下,包括我自己也是药师,但是分析问题要客观,不要盲目,很多的问题,象这个问题我个人觉得是个注意点,需要和临床医师沟通\和护士沟通,注意输液速度和观察,至少在我院每天大量联合使用中没有观察到大家所说的问题,我院是妇产科比较出名的医院,每天至少有10位以上的患者在联合使用丁胺卡那霉素和氯洁霉素,且已经有将近10年的使用历史了,至今未发生过什么呼吸抑制等.当然有人可能说不合理不一定导致事故
来源：中华现代内科学杂志 作者：侯新强王仁本
1 病历摘要
女，40岁，因受凉感冒、咽痛、全身乏力去当地乡村医院就诊。既往身体健康，无药物过敏史。PE:T36.8℃，P80次/min，R20次/min，BP110/80mmHg，神志清，精神可，自主体位，颈软，咽部充血，扁桃体无肿大，心肺（-）。初步诊断:急性上呼吸道感染。给予5%GNS500ml、丁胺卡那霉素0.4g、洁霉素1.8g，静脉滴注。输液结束时未述不适，2h后，患者感烦躁、胸闷、心悸，继而口唇紫绀、呼吸困难、血压下降。遂给予氧气吸入，并应用呼吸兴奋剂、肾上腺皮质激素和肾上腺素等药物，最后行胸外心脏按压等综合抢救，20min后患者因抢救无效而死亡。
2 讨论
丁胺卡那霉素为氨基糖苷类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而达到杀菌作用。氨基糖苷类抗生素抗菌谱广，临床广泛应用于呼吸道感染、泌尿系感染、腹腔感染、胆道感染等。丁胺卡那霉素毒副作用主要为耳毒性和肾毒性，也可引起过敏反应，包括过敏性休克、皮疹、溶血性贫血等。别患者可引起严重低血钾死亡 ［1］ 。洁霉素又称林可霉素，对数革兰阳性和某些厌氧菌有抗菌作用。临床用于治疗急慢性敏感菌引起的骨及关节感染，主要副作用为胃肠道反应，继发感染可引起假膜性肠炎，尚可发生过敏反应。主要不良反应有:腹泻、粒细胞减少、转氨酶增高及皮疹、呼吸困难、听力下降、四肢乏力、休克样反应，严重者呼吸骤停。丁胺卡那霉素和洁霉素联用抗菌谱广，无配伍禁忌，且价格低廉，不需做皮试，在基层医院被广泛应用于临床。
丁胺卡那霉素和洁霉素在药物配伍上虽无禁忌，但有报道 ［2］ 在1996～1998年两年间，丁胺卡那霉素和洁霉素联用已致死数例，在医学界引起强烈反响。王菊香等 ［3］ 认为两药联用会明显增加药物毒性反应，可构成猝死原因，该两种药物不宜联用。朱新波也认为，丁胺卡那霉素和洁霉素联用导致的毒性增加与给药间隔时间无明显相关性，只要体内存在一定的药物浓度，两药联用均有一定危险性 ［4］ 。分析死亡原因，笔者认为该病例是由于两药联用导致毒性增加而死亡，认为使用该两种药物时必须注意以下几点:（1）严格掌握两种药物的适应证;（2）明确使用两种药物的禁忌证，特别是过敏性体质者应慎用;（3）使用两种药物时不能超量;（4）备好急救物品，做好抢救准备。
参考文献
1 刁连生.阿米卡星的不良反应与合理应用.中国药事，2003，17（4）:261-262.
2 朱新波，郑利猷.洁霉素与丁胺卡那霉素联用致死三例.温州医学院学报，1998，28（4）:287.
3 王菊香，朱新波.丁胺卡那霉素与洁霉素可否配伍的探讨.中国实用儿科杂志，1999，14（8）:463.
4 朱新波.丁胺卡那霉素与洁霉素联用毒性观察.温州医学院学报，1999，29（3）:220.
（编辑陆 华）
作者单位:272000山东省兖州市久益医院肿瘤科 250117山东省肿瘤医院
阿米卡星(丁胺卡那霉素) 注射剂说明书
【药物相互作用】
1．本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。
2．本品与神经肌肉阻断药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。本品与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素(或去甲万古霉素)等合用，或先后连续局部或全身应用，可能增加耳毒性与肾毒性。
3．本品与头孢噻吩或头孢唑林局部或全身合用可能增加肾毒性。本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩、磺胺嘧啶和四环素等注射剂联合应用，因可发生配伍禁忌。
4．本品与多粘菌素类注射剂合用或先后连续局部或全身应用，可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。
5．其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。
克林霉素(氯洁霉素) 注射剂说明书
【药物相互作用】
（1）本品可增强吸入性麻醉药的神经肌肉阻断现象，导致骨骼肌软弱和呼吸抑制或麻痹（呼吸暂停），在手术中或术后合用时应注意。以抗胆碱酯酶药物或钙盐治疗可望有效。
（2）本品与抗蠕动止泻药、含白陶土止泻药合用，在疗程中甚至在疗程后数周有引起伴严重水样腹泻的假膜性肠炎可能。因可使结肠内毒素延迟排出，从而导致腹泻延长和加剧，故本品不宜与抗蠕动止泻药合用。与含白陶土止泻药合用时，本品的吸收将显著减少，故两者不宜同时使用，需间隔一定时间（至少2小时）。
（3）本品具神经肌肉阻断作用，可增强神经肌肉阻断药的作用，两者应避免合用。本品与抗肌无力药合用时将导致后者对骨骼肌的效果减弱，为控制重症肌无力的症状，在合用时抗肌无力药的剂量应予调整。
（4）氯霉素或红霉素在靶位上均可置换本品，或阻抑本品与细菌核糖体50S亚基的结合，体外试验显示本品与红霉素具拮抗作用，故本品不宜与氯霉素或红霉素合用。
（5）与阿片类镇痛药合用时，本品的呼吸抑制作用与阿片类的中枢呼吸抑制作用可因相加而有导致呼吸抑制延长或引起呼吸麻痹（呼吸暂停）的可能，故必须对病人进行密切观察或监护。
（6）本品不宜加入组份复杂的输液中，以免发生配伍禁忌。
克林霉素的不良反应与用药安全性（《药物不良反应杂志》VOL 5 No.2 P83-87 2003）
摘要：目的 探讨克林霉素的不良反应（ADR）与其用药安全性。方法 对248例ADR病例按WHO ADR器官/系统类型进行分类后，对本组ADR临床表现、并用药物与ADR的机制以及克林霉素用药安全性进行分析探讨。结果 248例ADR病例症状涉及15个器官/系统类型，前三位是皮肤及其附件损害、胃肠系统损害及中枢和外周神经系统损害。结论 重视克林霉素的合理用药，警惕临床应用中可能因本品的药物相互作用诱发严重ADR的潜在危害性。
关键词：克林霉素；严重不良反应；神经肌肉阻滞；高蛋白结合率；用药安全性
由于近年来克林霉素引起的不良反应报道增多，本文收集全军及北京地区部分医院248例（260例/次）ADR报告，并结合临床实践，对克林霉素诱发ADR的临床表现，并用药物与严重ADR的发病机制以及临床用药的安全性问题进行分析讨论。
1 资料与方法
1．1 一般资料
收集1998年1月～2002年8月期间，全军（甲组）及北京地区（乙组）临床与克林霉素相关的ADR病例报告共248例（260例/次），年龄15岁～87岁。由于两组病例的统计方法不同，故分组进行分析。
1．2 药物品种及使用情况
全组ADR病例应用的克林霉素包含口服胶囊（盐酸克林霉素）与肌内或静脉用注射剂（主要为克林霉素磷酸酯）共11个品种。盐酸克林霉素胶囊的治疗剂量为：0.15～0.3, tid，口服；肌内或静脉用克林霉素注射剂的治疗剂量为0.3～0.6次-1，8～12h 1次；静滴（少数病例肌内注射）。
1．3 观察方法
260例/次ADR病例（甲、乙两组），按WHO ADR器官/系统类型进行分类，对ADR的临床表现，并用药物与严重ADR的机制以及克林霉素临床用药的安全性问题进行分析讨论。
2 结果
2．1 ADR临床表现类型
260例/次ADR按WHO ADR类型分类，共涉及15个器官/系统类型， 260例/次涉及最多的是皮肤及其附件损害，胃肠系统损害以及中枢和外周神经系统损害，按资料齐全的甲组（见表1）ADR统计分别为皮肤及其附件损害71例次（61.21%）、胃肠系统损害18例次（15.52%）及中枢和外周神经系统损害12例次（10.34%），其他9类型只占15例次（12.93%）。乙组资料不全，2000年1月～2002年6月共报告病例144例，其中2000年39例，2001年58例，2002年1月～6月47例。涉及的主要器官/系统有皮肤及其附件、胃肠系统、中枢和外周神经系统、心血管系统、免疫系统、泌尿系统、呼吸系统、血液系统、肝胆系统、特殊感觉系统和视觉系统等损害。
表1 甲组116例次ADR器官系统类型
ADR器官/系统分类 ADR例次
1998年 1999年 2000年 2001年 2002年（1～8月） 合计
皮肤及其附件损害 4 12 17 13 25 71
胃肠系统损害 1 1 4 3 9 18
中枢和外周神经系统损害 2 2 2 6 12
心血管系统的一般损害 2 2 1 5
其他特殊感觉损害 1 1 2
泌尿系统损害 2 2
肌肉骨骼系统损害 1 1
心率及心律损害 1 1
心外血管损害 1 1
呼吸系统损害 1 1
白细胞和网状内皮系统损害 1 1
血小板和出血凝血障碍 1 1
例数总计 5 16 23 20 40
例次总计（%） 6(5.17) 19(16.38) 26(22.42) 21(18.10) 44(37.93) 116
本组严重ADR表现为顽固腹泻、血尿、呼吸困难、过敏反应伴抽搐以及过敏性休克。以上结果还可看出，克林霉素的ADR病例报告近年来呈上升趋势。如甲组2002年1月～8月ADR报告超过上年度全部ADR报告1倍，乙组2002年1月～6月ADR报告已占上年度全部ADR报告的81.03%。
2．2 既往ADR史
从有既往ADR史资料报告的甲组病例（116例/次）中，有既往ADR史者14例/次（12.07%），分别为：青霉素类过敏7例次，头孢菌素类过敏2例次，磺胺类过敏2例次，过敏药物不详3例次。
2．3 给药途径
两组患者中给药途径资料齐全者109例，分别为口服克林霉素胶囊者25例（22.94%），肌内注射者3例（2.75%）静脉滴注者81例（74.31%）可以看出，其ADR主要发生在静脉注射给药者中。
2．4 合并用药情况
260例/次ADR病例不能排除ADR因果关系的并用药物累计为40个品种共57例次。（见表2和表3）。患者中有克林霉素与庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、万古霉素以及华法林等联合用药的病例，在ADR症状类型中，出现呼吸困难、神经肌肉系统受损、中枢神经系统受损及血尿等的表现，如甲组病例中1例49岁男性心脏二尖瓣置换术病人，术后口服华法林抗凝（2.5mg 1/日），因术后切口愈合不佳采用克林霉素常规量静滴抗感染，首日用药当晚即出现血尿，尿常规镜下示红细胞满视野，停用克林霉素后次日血尿消失。
表2 甲组ADR病例并用药物情况
并用药物 例次 并用药物 例次 并用药物 例次
环丙沙星 2 琥乙红霉素 1 硝苯地平 1
甲硝唑 2 万古霉素 1 泼尼松 1
头孢唑啉 1 法华林 1 卡巴克络 1
头孢哌酮 1 布洛芬 1 六味安消 1
头孢哌酮/舒巴坦 1 复方氨基比林 1 小计：14种 16例次
表3 乙组ADR病例并用药物情况
并用药物 例 次 并用药物 例 次 并用药物 例 次
左氧氟沙星 10 阿昔洛韦 1 氨甲环酸 1
奈替米星 2 氯化钾 1 鱼腥草 1
清开灵 2 二甲双胍 1 金果含片 1
头孢曲松 2 右美沙芬 1 金嗓子喉宝 1
阿齐霉素 2 多种氨基酸（18） 1 可愈糖浆 1
对乙酰氨基酚 2 茶碱缓释片 1 急支糖浆 1
多虑平 2 特布他林 1
阿米卡星 1 羧甲司坦 1
头孢呋辛 1 谷胱甘肽 1
阿莫西林 1 硝苯地平 1 小计：26种 41例次
3 讨论
克林霉素是林可霉素7位羟基被氯离子取代的半合成衍生物。两者抗菌谱相同，抗菌活性比后者强4～8倍，本品口服吸收优于林可霉素，诱发腹泻等不良反应（ADR）亦低于林可霉素[1]。克林霉素临床用量增长很快，已逐步取代了林可霉素的位置。不容忽视的是本品的ADR病例报告也在逐年上升，有些甚至危及生命（如神经肌肉阻滞作用在药物相互作用中的严重ADR[2～3]。根据本文的统计分析，我们有如下体会。
3．1 克林霉素的ADR病例报告呈上升趋势。这除了与产品上市量逐年增多有关外，还与近年各级医疗部门对ADR监测工作的重视与加强有关。
3．2 克林霉素的ADR表现。克林霉素引起的ADR主要为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害以及中枢神经系统损害，甲组病例中这三个类型占全部ADR例/次的87.07%，其余12个器官/系统类型只占12.93%，本组严重ADR表现为顽固腹泻，血尿，呼吸困难，过敏反应伴抽搐以及过敏性休克等。从临床表现类型来看，其发病机制多数为过敏反应。
3．3临床用药时应注意克林霉素具有神经肌肉阻滞作用。林可霉素与克林霉素都具有神经肌肉阻滞作用，而且其作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用[4]，而与之相比，其他具有神经肌肉阻滞作用如多粘菌素E与四环素仅作用于肌肉部位的阻滞，多粘菌素B虽具有较严重的神经肌肉阻滞作用，但其并无直接通道阻断作用。林可霉素与克林霉素这一药理特性，在联合用药中，尤其是当本类药物与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药与其他中枢神经系统抑制药以及某些抗生素（如氨基糖苷类、万古霉素类）等联合应用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，最后导致呼吸与心跳骤停。有报道临床1例18岁女性因急性阑尾炎，术后静滴林可霉素，滴注结束后病人出现呼吸衰竭、休克导致死亡。本组260例/次ADR病例中，就存在有克林霉素与庆大霉素、阿米卡星、奈替米星以及万古霉素等联合用药的病例，出现了呼吸困难、神经肌肉系统受损及中枢神经系统受损等的ADR严重病例。
3．4克林霉素的高蛋白结合率与某些ADR的发生有关。克林霉素体内血浆蛋白结合率高达92%～94%[2,5]，这表明其游离活性成分＜10%，若本品与一个同为体内蛋白结合率高/较高的药物联合用药，由于蛋白结合竞争性的相互作用，将出现的结局是本品和联合应用的某种药物游离活性成分增加，血药浓度成倍上升，这带来的不仅是药理效用增强而且是毒副作用增加以及ADR发生率上升，若与之联用的是一个用药安全窗口小的高蛋白结合率的药物（如华法林、血浆蛋白结合率98.11%～99.56%）[2]，则其联合用药很可能导致严重出血后果发生。本组病例中与华法林并用引起血尿者，经因果关系分析被认为与克林霉素的高蛋白结合率相关。故临床治疗用药应从病情与药物等多方面因素的影响来制定适宜的个体给药方案，并加强用药中的监护观察，力争减少药物的毒副作用与降低ADR的发生率。
3．5 克林霉素的临床用药与安全性。克林霉素因其对敏感阳性球菌及厌氧菌具有良好的抗菌活性，口服吸收良好（90%），体内分布广泛（脑脊液除外），尤其在骨组织及胆汁中可达高浓度，使用较方便，可供口服、肌内与静滴等用药，且使用方便，无用药前先作皮肤过敏试验的规定，因此颇受临床欢迎。从本文病例统计中可以看出，临床用药安全性与患者的过敏史、给药途径与合并用药密切相关。因此建议，应重视掌握和搞好克林霉素的临床合理用药，严格本品的适应证，了解病人既往用药史、过敏史及目前用药的品种等。一般本品不作首选药，同时应防止剂量过大（一次0.3～0.6g为宜），静脉给药药液浓度不能过高（一次剂量稀释液不少于100ml～200ml），静滴速度一般一次不少于0.5～1h为妥，疗程不宜过长，一般不超过7～10天。在联合用药中要格外重视可能发生的相互作用严重后果，全疗程中应在严密监护观察下用药，并做好ADR的预防观测，一旦发生ADR尤其是危及生命安全的ADR，应即刻停用本品并迅速采取有效的救治措施。
由于近年感染疾病病原菌中阳性球菌所占比例上升，厌氧菌感染日益受到关注等，克林霉素具有较好的临床应用价值，是国家基本药物的品种之一。但要高度重视其不良反应，合理用药，并采取必要防范或救治措施，尽量减少不良反应给人们造成的危害。
参考文献：
1 戴自英，刘裕昆，汪复主编. 实用抗菌药物学[M]. 第2版. 上海：上海科学技术出版社，1998：219.
2 国家药典委员会编. 临床用药须知[M]. 第3版. 北京：化学工业出版社，2001：685.
3 Paul Waish. Physicians’ Desk Reference®[M]. 54 Edition. Montvale: Medical Economics Company, 2000:2423
4 陈世铭主编. 药物不良相互作用的临床意义与处理[M]. 第1版. 北京：中国科学技术出版社，1993：170.
5 Carol K. Taketomo, Jane Hurlburt Hodding, Donna [M]. Krau S. Pediatric Dosage Handbook[M]. 5thEdition . OHIO: Hudson, 1998-99:268. |
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