头孢氨苄缓释片的剂型设计合理吗？

问题转自：丁香园
phoenix16：今天接触到一新消息，第一次听说有< 头孢氨苄缓释片>这样的剂型。当下很惊奇。在此请教各位前辈，像头孢类抗菌本身是浓度依赖性杀菌剂，有必要制作成缓释片吗？如果缓释，能否维持足够的药物浓度来杀菌，对于可能引起的药物耐药性问题作何解释呢？请问各位目前国内做成缓释片的抗菌药物又有哪些？
希望得到各位的指教：）

wangshuping（我的解释）：
1、头孢类抗菌药应该是时间依赖型杀菌剂。

2、目前有人不太接受将抗感染药物制成缓释制剂。认为：抗菌药缓释制剂可导致耐药性，不能完全杀灭病菌，使治疗失败。实际上抗感染药物如果根据具体情况开发成缓释制剂，仍然可以达到提高药效、降低副作用、改善患者用药顺应性的目的。而开发抗感染药物的缓释制剂，首先要了解它们是属于浓度依赖型还是时间依赖型。其次要知道抗菌药缓释制剂的组成是包括速释和缓释两个部分。这样能解释你的不解。

    ■浓度依赖型抗感染药物如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗菌药等，其发挥药效学的作用主要与血清药物浓度相关。它又可分为以下两类：AUC（药时曲线下面积）/MIC（最小抑菌浓度）依赖型（AUC0-24h/MIC>125）、AUC/MIC和峰浓度依赖型［（AUC0-24h/MIC>125和Cmax（峰浓度）/MIC>10］。开发此类抗感染药物缓释制剂时要注意达到以下4个指标：AUIC（AUC0-24h/MIC）>125；Cmax/MIC>10；MIC值不宜过大（否则难以达到上述要求）；峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。氨基糖苷类药物基于上述原则，可开发为每日一次用药的缓释制剂，在给药剂量和给药间隔设计时，应尽量做到大剂量、足量用药，不要随意减量增次，或盲目开发，以免引起疗效降低。
　　例如：FDA已批准的环丙沙星缓释片CiproXR。环丙沙星的药效学研究结果表明，它制成缓释制剂可减少患者的服用次数，提高患者的依从性。CiproXR为双层薄膜衣片，含500毫克环丙沙星，其中287.5毫克为盐酸环丙沙星，212.6毫克为环丙沙星。速释层占总剂量的35%，迅速溶解并在上消化道吸收；缓释层占总剂量的65%，延长释放以达到稳定的血浆水平。该药每日一次连服3天用于治疗单纯性尿路感染。研究显示，因制剂处方中加入了速释成分，故达稳态时服用CiproXR500毫克，每日一次的AUC与每日两次服用速释片250毫克的AUC基本等效，服药后第1天和第5天，CiproXR的Cmax较速释片的Cmax分别提高35%和37%；CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量与速释片相当，但给药后12小时尿液中的浓度显著高于速释片。

　　■时间依赖型药物：半衰期不是惟一考虑因素
　　时间依赖型抗感染药物包括内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素、磺胺类抗菌药，当其血清游离药物浓度大于MIC所持续的时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类）时，才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，而维持血清药物浓度的时间取决于T1/2（半衰期）的长短。一般来讲，如果药物的半衰期较长，血清药物浓度长时间维持MIC所持续的时间能超过给药间隔的40%~50%，就没有必要开发成缓释制剂。而许多此类药物的半衰期较短，可根据这个特点延长作用时间，制备成缓释制剂。
　　例如罗红霉素缓释片。罗红霉素为红霉素A的衍生物，是一个相对较新的半合成14元大环内酯类抗生素。其抗菌谱与红霉素相似，除对葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌有强大的抗菌活性外，对嗜肺军团菌、支原体、衣原体等同样有良好的抗菌作用。它的药代动力学指标如下：达峰时间（Tmax）为5.3±2.2小时，Cmax为4.40±1.45微克/毫升，平均滞留时间（MRT）为24.08±3.28小时，T1/2为15.09±1.44小时，Csstmax（多剂量给药时的稳态血药浓度）为6.30±1.25微克/毫升。罗红霉素的半衰期其实不短，将其开发成缓释制剂，一天一次大剂量给药，目的在于减轻毒副作用，使峰浓度降低，临床更易接受。罗红霉素缓释片的人体相对生物利用度和药代动力学研究表明，20名健康受试者单剂量口服罗红霉素缓释片每次0.3克、每日1次，普通片每次0.15克、每日两次，缓释片的Cmax低于普通片，Tmax明显大于普通片，服药6天后血药浓度达到稳定水平。每日一次的罗红霉素缓释片与普通片比较，两者的临床疗效（无论是痊愈率还是有效率）和不良反应均无显著性差异。证明罗红霉素缓释片的开发是成功的。

你可以看看：何海燕,曹德善等 头孢氨苄缓释片的研制 《江苏药学与临床研究》2002年01期

[ 本帖最后由 wsplaojiu 于 2008-4-24  20:25 编辑 ]

wsplaojiu 回答得体又到位！值得我们学习！

发问者，第一问没有理清“浓度依赖型”与“时间依赖型”概念；http://www.clinphar.cn/viewthrea ... tra=&page=1
不过第二问倒是值得探讨一下（本人觉得：剂型愈演愈烈， 让制剂学更好服务于临床是好事，但简单的改变并不值得提倡 ）
第三问制成缓释制剂的抗菌药物，还真多——例头孢克洛缓释片、庆大霉素缓释片、克拉霉素缓释片……

我院有 头孢氨苄缓释胶囊,(申嘉)0.25g
用法:每日1-2g,分2次于早晚餐后口服

缓控制剂的局限性
虽然缓控释制剂有其明显的优越性。但并不是所有的药物都能制备。临床上制成缓控释制剂的药物主要有：心血管系统药物、抗消化性溃疡药、解热镇痛药、抗精神失常药等。 适于制成缓控释制剂的药物大多为固体药物。与药物的溶解度和稳定性有关，水溶性较大的药物比较适合制成控释制剂，溶解度小于0.0lg/ml的药物制成控释制剂时．常需要同时考虑增加溶出及生物利用度等，如地高辛溶解速率低，吸收影响较大。
1 溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率，不宜制成理想的缓控释制剂；
2 易水解、易被酶代谢的、诱导或抑制酶合成的、经肠壁代谢或具首过效应的、口服吸收不完全或吸收无规律的药物(如季铵盐类)， 因为药物在血液中浓度变化大，难以控制和维持平稳的血药浓度，不宜制成缓控释制剂：
3 与血浆蛋白结合牢高的药物 不宜制成缓释制剂，因为结合作用能延长药物的活性．使药物的作用时间延长，易造成减效或体内蓄积；
4 半衰期过长 和过短的药物也不宜制成缓控释制剂．周为半哀期过长(tl/2>10h)很可能导致药物在体内更多地累积而产生毒剐作用． 过短(tl/2<lh)所需剂量过高，超出一般剂型所容纳的负荷，且给患者和制备带来困难：
5 一般剂量超过 0.5g的药物不宜制成缓控片或胶囊。半哀期为3—6h的药物较为理想。

cwywyc版主的补充很受启发，应该综合考虑。从这个问题会引申出一些疑问，大家可以继续讨论。