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提高对乙酰氨基酚肝毒性的认识
钱燕，陈成伟
作者单位：200235上海南京军区临床肝病研究中心
对乙酰氨基酚是广泛用于临床的解热镇痛药。目前该药是导致美国和欧洲急性肝功能衰竭（ALF）的首要原因。在正常情况下，绝大多数的对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合，少部分在细胞色素P450 2E1、3A4、1A2和2A6作用下，转化为毒性产物N-乙酰对-苯醌胺 (NAPQI)。在服用治疗剂量时所产生的NAPQI在肝细胞内由谷胱甘肽结合解毒；如服用过量，谷胱甘肽耗竭，NAPQI便与肝细胞的高分子共价结合导致肝细胞坏死。由于对乙酰氨基酚是经细胞色素P450酶代谢产生活性代谢物而致肝损害，因而这种非直接作用就显得更加隐蔽，应引起医生和患者的高度重视。
对乙酰氨基酚肝毒性与剂量有关。其常用剂量小于2 g/d，成人最大推荐剂量为4 g/d，若超过该剂量可致肝损害，大于10 g/d可致ALF甚至死亡。在英国，过量服用对乙酰氨基酚的病例常见于蓄意自杀，仅8％与治疗目的有关。而美国的资料显示，更多的患者是由于未按规定剂量服用，或不了解许多制剂品种都含有对乙酰氨基酚成分，结果造成服用过量。
对乙酰氨基酚的中毒剂量并非固定不变，在很大程度上取决于患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况及有无并发症等诸多因素。乙醇可诱导产生肝细胞色素P450酶并耗竭谷胱甘肽，使酗酒者对药物的敏感性增高；饥饿、营养不良和体内硒、维生素E 缺乏者对该药的敏感性也增高。因此，当患者有酗酒史、营养不良、合用肝细胞色素P450诱导药（如乙醇、异烟肼、奥美拉唑和苯巴比妥等）以及具有能增加谷胱甘肽消耗和NAPQI 形成的因素时，即使对乙酰氨基酚水平在安全范围内，也要考虑中毒的可能性。美国食品药品管理局（FDA）告诫人们尤应警惕的是乙醇，从2003年开始FDA要求药品生产厂家在药瓶上均标明“酒精警告”。每日饮威士忌3盎司（或相当于啤酒3瓶、红酒3杯）以上者应向医生咨询能否服用对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药，只要中等剂量的对乙酰氨基酚与酒精同服即可致肝损害，甚至肝衰竭。
最近，美国急性肝衰竭研究组对662例ALF患者进行的前瞻性调查显示，每年由对乙酰氨基酚所致ALF的比例从1998年的28％上升到2003年的51％。在275例对乙酰氨基酚相关患者中，至少48％是无意的，44％企图自杀。这些病例往往有慢性疼痛、抑郁症、酗酒史、同时使用麻醉剂和（或）服用多种制剂产品；74例（27％）患者死亡，23例接受肝移植〔Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminopheninduced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology,2005,42∶:13641372.〕。
对乙酰氨基酚中毒的预后差别很大。如及早治疗，病死率较低；如未能及时处理，即使在中毒早期也易导致死亡。N乙酰半胱氨酸（NAC）是对乙酰氨基酚中毒的特异解毒药，能维持肝脏谷胱甘肽浓度，抑制NAPQI产生，同时能阻止一些大分子上的巯基被NAPQI 氧化。NAC 还能提供合成磺酸基的原料，磺酸基能与对乙酰氨基酚结合而解毒。其用法为首剂口服140 mg/kg，以后每4小时70 mg/kg，共17个剂量；或首次静脉内滴注150 mg/kg（加在5％葡萄糖内静滴15 min）,以后4 h内滴注40 mg/kg，最后16 h内滴注100 mg/kg。最近美国肝病学会（AASLD）公布的对ALF处理的建议包括：确诊或疑似为对乙酰氨基酚过量者，服药4 h内在开始用NAC前，应先服用活性碳1 g/kg（Ⅰ）；患者服用过量药物或血药浓度超过正常，伴有血清谷氨酸氨基转移酶（ALT）增高均提示将有肝损害出现，应立即开始NAC治疗（Ⅱ－1）；如出现 ALF，即使可能服用了对乙酰氨基酚或入院时有关病史资料不足，也可用NAC治疗（Ⅲ）〔Polson J, Lee WM;AASLD. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology, 2005,41∶11791197.〕。严重肝衰竭者可行肝移植。
对乙酰氨基酚肝损害的预后判断与其他原因所致ALF不同，其血清氨基转移酶水平通常很高但对预后评估没有价值。同样，尽管过量服用后3d凝血酶原时间（PT）超过100 s或国际标准化比值（INR）大于10，仍可迅速恢复正常，而不出现任何肝性脑病的临床征象。这种凝血功能迅速恢复现象只见于对乙酰氨基酚引起的肝损害，可能与早期肝脏的有效再生相关。中毒后第4天凝血障碍尚未改善者预后较差，若出现进展性脑病则预后更差，即使如此，除非有肾衰竭和脑水肿并发症出现，仍能争取较好结局。然而，不论有无肝性脑病，严重的代谢性酸中毒往往提示预后很差。英国皇家学院标准是常用的ALF紧急肝移植指征之一，其中对乙酰氨基酚中毒者的肝移植临床/生化指标包括：pH < 7.3；PT >100 s且血肌酐 > 300 μmol/L(肝性脑病Ⅲ/Ⅳ级)〔O'Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1989,97∶439445.〕。该标准特异性高，而敏感性较低，判断为不需要作肝移植者，其病死率仍较大。出于肝移植器官分配优先权方面的需要，今后应研究设计出更为有效的ALF预后评价模式。
由于过量对乙酰氨基酚与肝毒性相关，因此该药通常不用于慢性肝病患者。然而研究显示，在慢性肝病患者，尽管对乙酰氨基酚的半减期可能延长，但服用推荐剂量时，细胞色素P450的活性并没有增加，谷胱甘肽的储备亦未耗竭至临界水平。而且，多项肝病的研究表明，服用目前推荐剂量的对乙酰氨基酚会增加肝毒性的危险性，对乙酰氨基酚仍能安全地用于肝病患者，且没有血小板减少或胃肠及肾脏毒性的禁忌证，因而它优于阿司匹林及其他非甾体抗炎药。
总之，如能采取有效措施最大程度地减少对乙酰氨基酚的肝毒性，将有益于患者。为防止无意的过量服用，应标明各种制剂产品的成分和每日最大剂量。英国从1998年开始对乙酰氨基酚非处方销售限制为不得超过16 g，从而在4年内显著减少了因对乙酰氨基酚死亡和需要肝移植的病例。当前有必要对广大执业医师、药师和消费者进行教育，使其充分了解这种常用解热镇痛药的危害以及中毒的易感因素。
（注：括号内斜体罗马数字表示循证医学证据等级） |
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楼主: pizai
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