计算机辅助药物设计方法之基于配体的药物设计

计算机科学技术的发展，促进了全球药物研发走上了蓬勃发展的高速之路，对成千上万个分子进行快速筛选的计算机辅助药物设计技术，在药物研发中发挥了重要的作用，它以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，进行先导化合物优化与设计等。该技术运用在新药研究上，不仅可以降低药物研发的成本，还可以大大缩短新药上市的时间，其中基于配体的药物设计师计算机辅助药物设计的一种重要方法。

药物分子与靶标分子的结合动力学性质与其在体内的药效有很强的相关性，因此,以改善结合动力学性质为导向的分子设计为药物研发提供了新的思路。通过分子模型构建，可以为后续研究提供思路。基于配体的药物设计是通过分析已知的与受体结合的配体结构来进行药物设计，又称为间接药物设计，包括药效团模型、定量结构⁃活性关系模型（QSAR）。

（1）药效团模型

如有研究者采用基于受体的药物设计方法,对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）靶蛋白的选择和分子对接方法进行了考察,建立了可靠的分子对接模型。联合使用构建的模型对Drugbank数据库进行筛选,得到两个具有新颖骨架的候选化合物。利用分子动力学模拟了候选化合物及参照分子Trichostatin A与蛋白的相互作用,发现它们均能与HDAC稳定结合,其中化合物DB03889的结合能力高于Trichostatin A,该研究为新型HDAC抑制剂的发现提供潜在先导化合物[1]。

先导化合物是指具有某种生物活性的化学结构，通过先导化合物优化，对先导物进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的药物。美迪西可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的药物研发服务，包括从活性化合物发现, 靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

药效团是药效特征元素的集合，保持化合物活性所需的结构特征，可以反映这些化合物在三维结构上的一些共同原子、基因或化学功能结构及空间取向，这些往往决定着配体的活性，以此分析已知的与受体结合的配体的共同药效特征来筛选药物。

如有研究者开展基于配体的计算机辅助药物设计,构建（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶[（1,3）-β-D-Glucan Synthase,GS]小分子抑制剂的药效团模型[2]。研究者选取结构多样、抑酶活性较好的6个小分子构成训练集,利用Catalyst的药效团生成模块中的HipHop算法构建药效团模型,用构建的Decoyset 3D数据库对药效团模型进行评估。研究结果发现该课题开展基于活性配体的GS小分子抑制剂药效团构建,对新型小分子GS抑制剂的设计和发现具有一定的指导意义。

（2）QSAR模型

目前正香豆素类化合物的抗癌活性越来越多地引起人们的关注与研究，有研究者通过定量构效(QSAR)方法研究了此类化合物的结构与抗癌活性的关系,分析了影响抗癌活性的重要因素。还有研究通过对海洋物质的QSAR研究,筛选出对抗肿瘤活性具有统计学意义的分子描述符并分析其理论意义,为新药开发及指导新物质的合成提供理论依据。QSAR是通过以配体和靶点的三维结构为基础，根据分子内能变化和分子间相互作用的能量变化，将已知的一系列药理的理化性质和三维结构参数拟合出定量关系，再进行优化改造，因此QSAR不仅可以模拟结合受体的配体的结构特征，还可以预测药物的活性。

然而，基于配体的药物设计只是分析了配体的结构特点，忽略了受体结构对药物和靶点相互作用的影响，因此经常出现假阳性。在定义实用的药效团模型的困难在于，药效团模型只包括与靶点结合必须的关键药效团元素。在相互作用的过程中，受体和配体的空间构像需要不断变化以促进相互之间的结合，而且蛋白质并不是静止不动的，其功能受其内部动力学的控制，了解其动态特性也是非常重要的。

[1] HDAC和PP1抑制剂的分子模型构建及应用研究[J].

[2]（1,3）-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建[J].