浅析ATF3基因表达与肿瘤的关系

ATF3（转录激活因子3）是转录因子ATF/CREB家族成员之一，实验表明ATF3在细胞凋亡和细胞周期调控中扮演双重角色，从而影响细胞增殖和肿瘤的发生。利用昆虫细胞表达系统、哺乳动物细胞表达系统等基因工程技术表达ATF3重组蛋白，可以为获得足够多的具有生物学活性的蛋白进行后续研究提供基础。研究ATF3在肿瘤中的调控机制、与肿瘤发生发展的关系等有助于寻找治疗肿瘤的新的策略。最近，有来自加拿大的研究者发现AFT3在KRAS介导胰腺导管腺癌的腺泡-导管化生（ADM）过程中扮演重要角色，敲除这个基因可能能够阻止胰腺癌的发生。

来自加拿大韦仕敦大学肿瘤生理学系的Christopher L. Pin教授团队在生物预印本网站bioRxiv上发表了一项重要结果，该研究团队主要发现了ATF3在胰腺炎和胰腺导管腺癌的发生中扮演重要角色，其作用广泛表现在在腺泡细胞、星状细胞和免疫细胞中。

蛋白质的折叠与细胞的命运息息相关，未折叠的蛋白应答（UPR）首先发现于酵母中，在进化过程中存在着保守性，与机体多种疾病如神经系统疾病、糖尿病、肿瘤等的发生密切相关。在胰腺癌的发病中也被激活。前期的细胞实验提示，干预UPR过程可能是治疗胰腺癌的潜在靶标之一。UPR过程的下游信号有PKR样内质网激酶（PERK）、肌醇依赖酶1（IRE1）和激活转录因子6（ATF6）等，其中PERK通路激活后Atf3基因显著上调。

转录激活因子3（ATF3）是具有亮氨酸拉链结构（bZIP）的转录因子，通过bZIP 形成二聚体激活或抑制转录。采用蛋白表达系统如昆虫细胞表达系统来获得ATF3蛋白，可以为研究该蛋白的生物学活性提供研究基础。美迪西科研人员建立了成熟的杆状病毒-昆虫细胞表达服务平台，提供包括重组杆状病毒制备、重组蛋白及其复合物的表达与纯化服务。此外美迪西还提供多种重组蛋白系统可供选择，以满足客户不同的科研需求。

大量实验证明，ATF3在肿瘤的形成过程中发挥关键作用，然而ATF3对肿瘤的作用是极其复杂的，且具有矛盾性的即依赖诱导因素，细胞类型及内外环境的不同可表现为促瘤或抑瘤两种截然相反的作用。研究者发现Atf3仅在胰腺发生胰腺炎等损伤前不表达，并与胰腺癌和胰腺炎相关信号通路SMAD、MAPK相互作用，影响DNA修复和细胞周期调节，还能与NF-κB结合并抑制IL-6和TLR-4等细胞因子表达。

因此，研究者假设ATF3是PDAC起始和进展所必需的。研究者构建一种转基因模型小鼠（Atf3-/-），ATF3敲除并且KRAS在胰腺腺泡高表达，也就是说，小鼠注定会发展成PDAC但无法表达ATF3基因。

研究者将模型小鼠暴露于青霉素下以诱导胰腺炎的发生，根据形态学和生化分析，发现Atf3-/-小鼠在复发性胰腺炎中较野生型小鼠腺泡-导管化生（ADM）过程更少，增殖能力更强；同样，Atf3-/-小鼠更不易发展出自发性胰腺上皮内瘤和PDAC。

因此，研究者假设ATF3是PDAC起始和进展所必需的。研究者构建一种转基因模型小鼠（Atf3-/-），ATF3敲除并且KRAS在胰腺腺泡高表达，也就是说，小鼠注定会发展成PDAC但无法表达ATF3基因。

研究者将模型小鼠暴露于青霉素下以诱导胰腺炎的发生，根据形态学和生化分析，发现Atf3-/-小鼠在复发性胰腺炎中较野生型小鼠腺泡-导管化生（ADM）过程更少，增殖能力更强；同样，Atf3-/-小鼠更不易发展出自发性胰腺上皮内瘤和PDAC。

同时研究者Pin等强调从ATF3着手、进而靶向UPR，可能是调节胰腺相关病理过程的关键所在！后续工作需要有细胞特异性地阐释ATF3如何阻碍KRAS介导的PDAC发生。

总之ATF3作为一适应性反应基因，在肿瘤形成方面起着关键作用，了解更多关于ATF3与胰腺癌的关系，可以为胰腺癌的治疗提供了一个新方向。