浅析API工艺放大过程的流程及工艺放大可能出现的问题

原料药工艺放大指的是原料药的生产从实验室规模放大到工业规模，是药物制剂研发到生产的必由之路。工艺放大是原料药采取规模化生产、实现产业化不可或缺的开发过程，其目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，以及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，可为正式生产提供数据、物质和消耗，是降低产业化风险的有效措施。今天我们来简单看一下原料药工艺放大的流程，以及原料药工艺放大过程中可能出现的问题。

1、原料药工艺放大的流程

Step1:

在药物制剂研发中，原料药研发阶段处于药品生命周期的早期阶段，该阶段的最终目的是设计一条适合商业化生产的，能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品的工艺。中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料，药物的产生依赖于医药中间体定制合成。在原料药合成小时研究，获得对化学反应的控制参数范围，达到生产符合质量标准API的目的之后。在原料药工艺放大阶段，需要对照小试的生产工艺，一步一步做物料衡算和时间衡算，整理成文件。物料衡算的目的在于选择合适大小的设备，时间衡算的目的在于得出单批次的生产时间，最终推导出总批量或者完成某项任务的计划时间。

Step2:

选择最合适的设备，可以先不考虑现有的设备，只是绘制简单的流程图。每一个设备都应该在图上体现，每一个物流都应该在图上体现，相关的控制暂时也不考虑。

Step3:

考虑反应釜的搅拌桨，考虑公用工程系统，如反应釜的换热介质、冷凝器的冷却、介质、真空源、压缩空气等所需的公用工程；考虑关键的控制仪表或中控措施，如在线PH、在线取样、温度和压力控制等。在Step2的基础上完善图纸，每一个过程必须得到文件，而不是大脑里的构思。

Step4:

对照现有设备，做出设备整改的建议。

Step5:

得到工艺流程图、设备平面图和设备一览表。在前四个步骤基础上绘制完整的带控制点的工艺流程图。绘制出设备平面图，编制完善的设备一览表。

原料药工艺放大，即原料药的生产从实验室规模放大到工业规模，是原料药采取规模化生产、实现产业化不可或缺的开发过程。美迪西致力于为客户提供快捷高效的服务。其特有的“定制化”制药工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。美迪西工艺研发部门在对工艺优化，开发新型、安全和环境友好的工艺路线有着丰富的经验，致力于帮助客户开发稳定低成本且适合大规模生产的工艺。

2、API工艺放大过程中可能出现的问题

（1）反应选择性改变

工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变，这会影响到产品的产率和纯度，这主要是小试的混合效果和生产不一致。如果在小试已经评估过转速的影响，在出现问题时，就会快速找到原因，中试车间的反应釜都配有变频调速，可以进行适当的调整以确定合适的转速。

（2）工艺放大出现新的晶型

放大中，产品的分离也会出现问题，生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平，杂质不能完全洗去。带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备，在某些工艺条件下可以代替离心机，使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆，洗涤效果要比离心机好。

（3）生产操作时间的影响

小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。在实际生产中，由于蒸馏时间的延长，导致产物分解，发生副反应的情况出现多次。

原料药的制备在药物制剂研发中至关重要，可以为药物研发过程中的药理和毒理研究、制剂和临床研究提供合格的原料药，为药物的质量研究提供详细信息，因此提供符合工业化生产的原料药制备工艺事关重大。