盘点几大用于晶型研究的技术方法

在药物制剂中多晶型研究和应用广泛，药物的结晶形态和晶型的不同，其稳定性、溶解度和溶解速度以及生物利用度都会有不同。对于药物晶型判断一般通过XRD，DSC/TG，ssNMR，RAMAN/FTIR等做初步表征，然后做单晶或者二维NMR；其中X-射线粉末衍射法是研究药物多晶型的最常用和有效的方法，一些新药研发外包机构可以对药物的多晶型进行研究。

1、XRD

XRD全称为X射线衍射(X-RayDiffraction)，通常用于测量粉末、单晶或多晶体等块体材料，利用X射线在晶体中的衍射现象来获得衍射后X射线信号特征，经过处理得到衍射图谱。利用谱图信息不仅可以实现常规显微镜的确定物相，并拥有“透视眼”来看晶体内部是否存在缺陷（位错）和晶格缺陷等。

X射线衍射技术是针对固体药物样品成分与结构的一种有效分析检测方法。研究发现用X-射线衍射法测定不同晶型阿托伐他汀钙原料，从而通过X-射线衍射方法对不同晶型结构阿托伐他汀钙原料进行鉴别试验，发现该方法专属性强，准确可靠，可用于阿托伐他汀钙不同晶型的鉴别并可以与显微镜检查法、红外光谱法等技术联合提供可靠的晶型信息。也有研究者以邻苯二甲酰氨氯地平与水合肼为起始原料，经Gabriel反应、成盐反应，重结晶过程，制得目标化合物新晶型。结果目标产物结构经mp、1H-NMR、IR、XRD确证[1]。研究结果发现该工艺制备了一种溶解较好、更稳定的目标化合物新晶型。

2、热分析法

差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TG）、差热分析（DTA）都是常见的热分析法，热分析法是测定药物在一定受热条件下发生相变的快速简便的工具，通过判断药物稳定晶型和亚稳态晶型的热效应不同来进行研究，并可通过一定的分析手段进行定性定量研究。在新药研发外包中，热分析方法在药物质量研究中成为一种常用方法，特别是在新药开发研究中愈来愈受到人们的重视。

热分析法是科研表征中常见的手段，有研究者通过多种物理/化学方法对米非司酮进行多晶型筛选；采用粉末X射线衍射分析法、差示扫描量热法、热重分析法和红外光谱法对筛选得到的多晶型样品进行表征；评价多晶型样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性；绘制多晶型在6种不同溶剂介质中的溶解曲线[2]。结果发现米非司酮存在多晶型现象，通过筛选获得一种无溶剂的新晶型，该晶型的溶解度比米非司酮原料药好。通过粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法可区分新发现的米非司酮无溶剂晶型与米非司酮原料药。

3、ssNMR

ssNMR（固体核磁共振法）可以用于多晶型的定性定量研究，因为不同晶型或同一晶型内不同构型分子的同一原子核因局部化学环境的不同，在NMR图谱中处于不同的位置。2007年，美国食品和药物监督管理局将固体核磁技术列为仿制药中多晶型研究表征的推荐技术。同时，ICHQ6A指导原则也将固体核磁技术列为分析药物原料药或制剂多晶型的推荐技术。美迪西提供新药研发外包服务，其在药物晶型研究方面具有专业的科研人才和先进的仪器设备，在晶型研究和公斤级工艺开发方面有丰富的经验。

4、RAMAN/FTIR

RAMAN(拉曼光谱法) 可以应用于原料合成过程中的晶型转变的定量监测、多晶型鉴别、在线评估共结晶等。拉曼光谱法对于低频振动的检测具有明显优越性，甚至可检测到分子的晶格振动，其谱带强度与待测物浓度的关系遵守比尔定律，可用于化合物定量分析；并且制样简单，可以直接检测，避免了制样过程对晶型的影响。

有研究者利用傅里叶变换红外(FT-IR)和拉曼(Raman)光谱方法在室温下对拉米夫定药物的水合与无水晶型进行表征，并对两种晶型的分子振动模式进行归属。结果表明两种晶型在分子振动模式上有着显著不同[3]。此外，使用Raman光谱技术研究其水合晶型在加热过程中因失水而导致的晶型转变的动态特性，并选取拉曼光谱中峰面积随加热时间变化的785和798cm-1处特征峰，建立单指数数据拟合模型。由结果可知，在水合晶型加热转变过程中，水合晶型特征峰的消失与无水晶型特征峰出现的速率一致。该结果为多晶型药物的质量监控及建立药物晶型转变模型的研究提供了理论依据。

掌握多晶型研究方法，了解多晶型性质，对于处方开发、药物剂型确定前设计、生产工艺的优化、药品质量控制、储存条件以及临床药效的发挥都有着极为重要的作用，此外多晶型的研究在药物开发过程中的作用不仅仅是为了优化性能，还能确保新的知识产权（IP）地位，并确保有效的知识产权保护。

[1] 门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备[J].

[2] 米非司酮的无溶剂新晶型[J].

[3]        基于红外和拉曼光谱技术研究拉米夫定药物多晶型及其晶型变化现象[J].