为什么在新药筛选中要研究药物能否透过血脑屏障？

血脑屏障是由毛细血管内皮细胞单层组成的，完整的血脑屏障可以保护大脑免受多种潜在毒性化合物的侵害从而维持脑内稳态，体外构建的血脑屏障模型可以用于高通量药物筛选模型的建立。对于抗神经系统疾病的药物研发来说，由于此类药物只有很小一部分能够透过血脑屏障，所以很难在脑中达到治疗浓度，从而导致药物不能最终应用于临床。因此倘若要使药物在脑组织中发挥作用，首先药物要必须能够透过或绕过血脑屏障，并在脑组织外液中达到有效的浓度，制成前药是增加中枢神经系统药物透过血脑屏障常用的一种方法。

血脑屏障（BBB）是由脑内毛细血管的内皮和内皮细胞之间的紧密连接、基膜以及神经胶质细胞突起构成，且内皮细胞表面没有窗孔、吞饮小泡极少。由于这些结构特点，使大部分药物无法进入脑内发挥药理作用，只有一些相对分子质量极小（<500），具有脂溶性及电负荷中性的分子才容易经被动扩散穿过BBB。药物不够透过血脑屏障或者通过量不足以控制疾病，增加剂量毒性递增等，这些对于脑部疾病药物的研发是非常不利的。因此构建血脑屏障体外模型来建立药物筛选模型意义重大。

而且对于脑部疾病药物的筛选来说，动物实验可以用于验证药物的疗效以及毒性，也能够较好的反应给药后药物在体内的吸收及消除过程。但是通过动物实验来从细胞及分子水平研究药物的作用机制难度较大，因此在动物体内的研究存在多种干扰因素且研究成本较高，不利于药物研发早期的快速筛选。美迪西生物医药在抗肿瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、镇痛和糖尿病等研究领域建立了相对成熟的药物筛选模型，既包括微量、快速、高自动化的新型高通量初筛模型，又包括深入筛选的各级复筛模型，形成了高效、多层次的新药筛选平台。

而体外的药物筛选模型对于新药筛选来说效率高且花费少，能够满足候选药物高通量筛选及药物跨血脑屏障转运研究的需求。在构建好体外血脑屏障模型之后，还需要研究使药物透过血脑屏障的方法，前药设计是其中的方法之一。

前药设计是先导化合物优化的一种方法，它是在现有药物的基础上进行机构修饰，目的在于提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性、减小毒副作用和促使药物长效化等。为了增加药物的亲脂性使其容易透过血脑屏障，将药物的-OH，-NH2，-COOH结构进行酯化、酰胺化等制成前药，进入中枢神经系统后，其亲脂性基团被水解而释放出有活性的药物。如解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂，极性大不易进入中枢神经系统，将其氢化为二氢解磷啶，为叔胺型药物容易透过血脑屏障，进入中枢神经系统，在脑内迅速转化为解磷啶，脑内浓度比服用解磷啶高13倍，本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。

但是简单的前药仍然会受到某些重要条件的限制，如：

（1）增加脂溶性可以改善透过血脑屏障的同时，也会增加了被其他组织的摄取，这种无选择性的运送作用强大的药物如细胞毒药物时会引起非靶向部位毒性的不利因素。

（2）增加脂溶性也容易促使药物容易进入中枢神经系统，但是外溢也增多而不能久留，生物活性会消失迅速。化学给药系统（CDS系统）是一种前体药物系统，它克服了前体药物由于脂溶性强进入中枢神经系统后易被排除的缺点。

（3）前药可以由一种途径转变为有作用的药物，但是也可能会有其他如今使它产生有毒性的物质。因此在考虑将活性药物制成前药时需要考虑它的一些不足之处。

总之构建体外血脑屏障模型，并研究药物通过血脑屏障的转运，增加脑内的药物浓度，提高药物的生物利用度的方法，在脑部药物研发的新药筛选中作用较大。目前研究者们已经在血脑屏障结构及功能方面的研究也已经有了一定的深度，但是由于机体构造的复杂性，血脑屏障不是一个静态的屏障，而是受多种信号调节、多种因素影响的动态选择性屏障，因此血脑屏障的结构功能特性还有待研究人员进一步的探索和发现。

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