浅析药物转运体P-糖蛋白对药物代谢动力学的影响

P-糖蛋白(P-gp)是ABC 转运体中最具代表性的蛋白，由多药耐药基因MDR1编码的一种跨膜糖蛋白，其在药物代谢动力学中具有重要作用。在新药研发过程中需要注意P-糖蛋白对新药的转运研究，由体外P-糖蛋白活性的研究结果可以外推到体内的情况，而且P-糖蛋白的药物转运活性在人与动物间存在着明显差异。

在胃肠道、肝脏、肾脏、脑等机体重要器官存在着转运药物的药物转运体，对药物代谢动力学的影响备受人们关注。多药耐药基因（MDR）的产物P-糖蛋白是目前研究较多的药物转运体以及ABC转运体超家族。药物代谢动力学是研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的变化以及体内药物浓度随时间变化规律的一门科学。根据这些变化和规律，来指导临床用药，可达到安全有效的药物治疗效果。在中国GLP机构排名中靠前的美迪西，其药代动力学实验室已经通过CFDA的GLP认证，实验研究遵循ICH、CFDA和FDA的指导原则，可以根据客户需求设计并开展体内、体外药代动力学试验，为客户提供一整套药代动力学评价和优化服务。

P-糖蛋白是一种三磷酸腺苷能量依赖型的药物跨膜转运蛋白，通过水解ATP获得能量，能将进入细胞内的各种抗癌药物主动泵出细胞外，导致肿瘤细胞内药物浓度下降而不能杀死肿瘤细胞，因其在肿瘤细胞产生多药耐药(MDR)中的作用被称为多药耐药蛋白，对药物代谢动力学具有重要作用。其在药物代谢动力学研究中的作用如下[1]：

1、P-糖蛋白对药物吸收的作用

从细胞内模型及动物模型的研究中发现，调节P-gp可以影响P-gp底物的生物利用度、血浆峰浓度、表观清除率、药一时曲线下面积等药动学参数。P-gp的作用底物范围非常广泛，它所介导的药物的外排是口服药物吸收差和变异度较大的一个重要因素。P-gp的外排作用使生物利用度降低，达不到有效治疗浓度，对于治疗指数窄的药物，引起药物吸收的变异较大，因此在开发药物前，先确认是否对P-gp底物有很大意义。除了转运功能，P-gp等转运体和代谢酶一起形成一道自然的防御屏障，抵御肠腔内有毒物质的入侵。缺乏了P-gp的小鼠，对毒物的排泻减少，可以损害肠粘膜，引起肠溃疡、克隆病等。

2、P-糖蛋白对药物分布的作用

机体中的一些屏障组织如血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等分布的P-gp，外排外源性化合物至细胞外，从而改变药物在局部组织的分布。MDR基因敲除小鼠和基因完整的小鼠组织内药物浓度测定结果显示，MDR基因敲除小鼠的小肠、肝及脑中地高辛、CsA及地塞米松的浓度高于MDR基因完整小鼠。这说明药物在含P-gp较多的组织(如血一脑屏障、肾、肝等)分布时将受P-gp的影响。体内高表达P-gp的保护性屏障可改变药物在局部组织的分布，从而使机体免受化学物质损害。

3、P-糖蛋白对药物代谢的作用

P-糖蛋白不直接参与药物代谢过程，但对药物代谢过程有影响，主要表现在对小肠首过代谢的影响。P-gp分布于肠道粘膜上皮细胞刷状缘，即“入口”部位，在药物进行体内的分布和代谢之前，先与P-gp的相互作用。大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P-gp从上皮细胞内泵出到肠腔内，其中一部分药物会被重吸收，在反复的泵出和吸收过程中，P-gp延长了药物在细胞内的停留时间，增加了药物和酶接触的可能性，因此可能会增加肠道内药物的代谢，而对肝、肾内药物的代谢没有影响。另一方面，P-gp有助于代谢产物及时从细胞内排出，降低其对cYP3A4的抑制作用，从而提高药物在肠道内的代谢。

4、P-糖蛋白对药物排泄的作用

肝细胞基底膜上的转运蛋白有助于药物进入到肝细胞，从而和药物代谢酶发生作用。肾脏肾小管的管腔面的主动排泄使药物及其代谢产物移出细胞，从而使细胞内保持低的浓度，以利于新药物进入，这些转运蛋白对药物的清除起到了很大作用。P-gp在肾脏中主要分布于近端小管上皮细胞，此外还有OAT4，OATPs，NPTI，MRP等转运蛋白也参与肾脏的药物排泄。肾脏的药物排泄包括3个步骤：肾小球的滤过，肾小管的分泌和重吸收。循环系统中药物及其代谢产物的非肾清除，除通过胆汁排泄以外，从循环系统排泄到肠腔是目前新认识到的非肾清除的另一机制。

随着科学技术的发展，有助于进一步阐明P-gp在药物代谢动力学中的作用，从而为药物治疗提供新思路，有助于开发出更安全和有效的药物。

[1] P-糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用[J].

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