研究者发现了可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤的化合物

KRAS基因突变，被称为目前世界上最难对付的基因突变。KRAS基因突变发生在肿瘤恶变的早期，由于KRAS在肿瘤组织及细胞中的高突变率及其对维持肿瘤细胞生长所必需的特性，使其成为肿瘤治疗的有效作用靶点，因此筛选具有治疗KRAS突变的化合物至关重要。最近研究者发现了一个小分子探针可以缩小KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠肿瘤模型体内的肿瘤，化合物活性测试发现该化合物不影响健康KRAS的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。

1、KRAS突变与癌症的关系

RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种包括HRAS、KRAS和NRAS，分别定位在11、12和1号染色体上。其中KRAS基因含有4个编码外显子和1个5'端非编码外显子，共同编码含189个氨基酸组成的RAS蛋白。在RAS基因中，KRAS对人类癌症影响最大，KRAS基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。KRAS基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。结直肠癌患者KRAS基因突变率为27%－43%。

在小鼠肿瘤模型中展开的研究发现，原癌基因KRAS在肿瘤生长和扩散的代谢途径中起重要作用。小鼠中突变的KRAS能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤，且当KRAS被关闭时，肿瘤消失了且没有复发的迹象。由于KRAS信号通路调控的复杂性以及KRAS突变肿瘤对临床药物的抵抗性，使得目前临床上仍无治疗KRAS突变肿瘤的有效药物和方法。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性，实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

2、一种可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤的化合物

发表在《Cancer Research》杂志上一项研究称：Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科学家已经证明，一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠体内KRAS驱动的肿瘤。与直接靶向突变KRAS不同，这个潜在的候选药物的目标是蛋白质的犯罪伙伴：突变KRAS附着的细胞支架。PHT-7.3目前正通过PHusis Therapeutics进行先导化合物优化和临床前开发。

该论文的通讯作者，Sanford Burnham Prebys' NCI-designated癌症中心主任、PHusis Therapeutics的科学联合创始人和顾问Garth Powis表示，他们的研究发现了一种很有前景的化合物，它有可能成为KRAS驱动型癌症急需的治疗手段，这对全世界数百万与这种致命癌症抗争的人来说是一个重要的进步。

Powis解释道，突变的KRAS一直在发射信号--类似于快速输入莫尔斯电码，而不是平静、间歇的按键。这种失控的信号驱动着肿瘤的生长，这尤其危险，因为它压倒了本来可以治疗癌症的靶向疗法。

在这项研究中，科学家们将重点放在KRAS突变体的共生体Cnksr1 (Ras 1激酶抑制因子的连接增强子)上。在证明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后，研究人员进行了分子建模和结构修改，以识别PHT-7.3。这个小分子探针缩小了KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠模型体内的肿瘤。重要的是，该化合物不影响健康KRAS的功能，这表明潜在的副作用可能是有限的。

KRAS突变与肿瘤的发生发展密切相关，由于KRAS突变本身的结构特点，它被称为“不可靶向”或“难以靶向”的肿瘤治疗靶点。目前对KRAS突变肿瘤的研究与治疗的探索一直在不断前进，而研究者发现的发现的PHT-7.3的化合物，有可能成为KRAS驱动型癌症急需的治疗手段，这对全世界数百万与这种致命癌症抗争的人来说是一个重要的进步。