治疗用单抗的临床药代动力学及其疾病治疗上的应用

治疗性单克隆抗体是目前新药研发的热点之一，和传统小分子药物相比，它们在药代动力学的特征和形成机制上具有很大的不同，充分了解这些机制和特征可以有效地指导单克隆抗体药物的筛选和开发。单克隆抗体药物为人类疾病的防治和诊断、肿瘤体内定位、靶向药物的制备、防止移植物的排异反应、新型疫苗的研制等提供了较为理想的手段。美迪西的临床前药代动力学服务部门可以根据客户需求设计并开展体内、体外药代动力学试验，为客户提供一整套药代动力学评价和优化服务。
1、治疗用单抗的临床药代动力学
因为单抗类药物的分子量巨大，亲水性强和易被胃肠道降解，所以不适于口服给药，通常是通过静脉注射、皮下注射、或肌肉注射给药的。同样因为分子量巨大，单抗向各组织分布的速度通常较缓慢，且分布容积较小。单抗在一些组织中优先被降解氨基酸或多肽，如血液中的吞噬细胞或表达靶抗原的细胞。单抗和内源性免疫球蛋白可以通过与保护性的FcRn受体结合而免于被降解，从而使消除半衰期大大延长（可达到４周）。单抗的体内动力学呈现线性和非线性的特征，决定因素在于靶抗原介导的代谢和消除。影响单抗清除过程的因素包括，靶抗原水平，抗体药物受到的免疫反应和患者人口学特征。总之，肠道外给药，组织分布容积小和半衰期长，构成了单抗药物最显著的临床药代动力学特征。
    单抗药物的分子量巨大，因此从血液向外周组织扩散分布的能力非常有限。药物的外渗作用主要包括血流中的药物对流传送，和内皮细胞的内吞和胞饮。治疗用单抗可与靶抗原高亲和力的结合，因此，抗体和抗原的相互作用将影响药物的分布。尽管抗体按照预定设计可与靶组织高亲和力的结合，表观分布容积应该很大，但是实际上未能观察的到。巨大的分子量和强亲水性妨碍了抗体分子分布到其他组织中，从而分布容积实际上较小，与血浆容积基本相同。分布容积小的另一个原因是组织分布速度和靶抗原介导的消除速度缓慢。若抗体靶向的抗原位于组织中，单抗从体循环向组织分布的速度慢，分布容积低，将阻碍临床疗效的发挥。现有人提出“结合部位屏障”的假说，认为由于肿瘤组织外围存在高浓度的抗原，阻止了抗体向肿瘤中心分布。因为这些因素的存在，肿瘤组织抗体的分布是非常的不均一的。由于肿瘤渗透量少，且不均一，抗体给药须分次进行，而不是一次性给予：肿瘤减小可以大大改善和改变血流速度，减少细胞问液压力，从而后续标记抗体将到达肿瘤组织内部中。
由于分子量巨大，抗体原型不能被排泄到尿液中，而是被代谢成多肽和氨基酸，由机体重新利用合成蛋白质，或者通过尿液排泄到体外，内源性IgG的代谢可以在各类组织和血浆中进行。采用以生理为基础的药代动力学模型，各类器官对内源性IgG消除的贡献测定结果分别为皮肤33%，肌肉24%，肝脏16%和肠12%。
2、用于疾病治疗的单抗，主要有以下几类。
（1）、抗细胞表面分子单抗，可抑制同种免疫反应，主要用于移植排斥反应的防治。莫罗单抗是FDA批准用于肾移植病人防止异体排斥反应的第一只鼠源型单克隆抗体。
（2）、抗肿瘤单抗，可用于肿瘤的导向治疗。
妥昔单抗(美罗华)是第一个被批准用于临床治疗的单抗。它是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体进入人体后可与CD20特异性结合导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增殖,诱导成熟B细胞凋亡,但不影响原始B细胞。随后上市的适用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗为一种针对HER22/neu的重组人源化IgG单克隆抗体,能特异性识Her22调控的细胞表面蛋白HER22, 使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内,抑制其介导的信号转导,从而起到治疗肿瘤的作用。而阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗，作用靶点为正常与异常B淋巴细胞的CD52抗原,对源于B和T细胞的各种恶性肿瘤具有很好的治疗作用。2004年上市的西妥昔单抗和贝伐单抗均是针对大肠癌的治疗。
（3）单克隆抗体在其他疾病中的应用。
单克隆抗体药物不只在肿瘤的治疗中取得了很好效果，在其他疾病的治疗中也取得了一些疗效。例如：奥马珠单抗通过与游离IgE结合而显著降低游离IgEde 水平，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞结合，防止炎症介质的释放。可显著改善哮喘病人的症状、肺功能及生活质量，减少哮喘恶化的发作次数等。
3、单克隆抗体新应用研究 有望治疗冠心病。
发表于《Nature》杂志上的一篇文章指出：抗氧化磷脂（OxPL）抗体通过与细胞表的氧化磷脂（OxPL）结合，不仅可以阻断小鼠体内的炎症反应， 即使在高脂饮食中，抗体还能保护小鼠免受动脉斑块形成，动脉硬化和肝脏疾病的侵袭，并延长其寿命。
目前最新的临床指南指出，动脉粥样硬化患者的低密度脂蛋白水平应该降低至1.8mmol/L以下或者降低至之下的50%以下，这充分说明了低密度脂蛋白在动脉粥样硬化进展的关键作用！氧化磷脂（OxPL）表达在低密度脂蛋白、凋亡的细胞表面以及泡沫细胞分泌的大量细胞因子表面，同时能够介导巨噬细胞和血管平滑肌细胞对低密度脂蛋的识别。简单点说，如果能够减少氧化磷脂，就可以降低低密度脂蛋白的有害作用。
为了研究氧化磷脂与动脉粥样硬化的分子生物学机制，科研人员利用转基因技术将抗氧化磷脂抗体（E06）的基因转入小鼠体内，构建了一种体内血浆表达高浓度抗氧化磷脂抗体的小鼠模型。 通过给与这些转基因小鼠和普通小鼠高脂饮食，研究人员试图发现氧化磷脂与动脉粥样硬化之间的关系。结果显示，与对照组相比，能够表达抗氧化磷脂抗体的小鼠罹患动脉粥样硬化的概率低28%-57%。同时该抗体能够明显减少瓣膜钙化、脂肪肝和肝脏炎症的发生。
    随着生物技术的快速发展，越来越多的单克隆 抗体药物被开发用于临床治疗。毋庸置疑，以单抗药物为代表的生物技术药物是未来新药研发的一个新趋势。