不同类型正性肌力药之间有何差异？

不同类型正性肌力药之间有何差异？
来源：重症医学
正性肌力药 药理学 临床特点

前言

在组织出现低灌注表现时，正性肌力药被用来恢复心输出量，以达到最佳的血容量状态、氧合及红细胞压积水平。由于正性肌力药，尤其是儿茶酚胺类存在较多和较频繁的短期和长期不良反应，影响了其广泛应用。尽管国际最权威的重症及心脏病协会制定了明确的适应症以限制其使用，但目前儿茶酚胺类药物的应用依然非常普遍。

2012年欧洲心脏病协会（ESC）心力衰竭指南和2014年欧洲重症医学协会（ESICM）休克共识推荐意见：当心功能出现低心排或心输出量不足而存在持续的组织低灌注表现时，可以在优化前负荷之后使用正性肌力药物（推荐级别：2级；证据级别：低）。

此外，2014年ESICM休克共识指出，在治疗特定病人以及评估干预措施对血流动力学影响时，对心输出量和心功能的评价是决定是否应用正性肌力药物的重要因素。

我们简要回顾一下目前正在使用以及未来将要使用的不同类型正性肌力药，重点关注它们的药理学和临床特点（表1）。“理想”的正性肌力药物应该能在不增加心肌耗氧量或不引起心律失常的前提下提高每搏输出量，能够改善心脏舒张功能和上游淤血，具有较短的半衰期以便于滴定剂量，并能对远期预后产生积极影响。但目前还没发现这种“理想”的药物。


药理学

儿茶酚胺和磷酸二酯酶（PDE）Ⅲ抑制剂

这两类药物均通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，刺激钙从心肌细胞肌质网中释放出来，从而增强器官的收缩能力。儿茶酚胺通过与β-肾上腺素受体的结合，激活了腺苷酸环化酶从而促进了cAMP的产生。另一方面，PDEⅢ抑制剂通过抑制cAMP分解酶，从而增加了cAMP水平。

多巴酚丁胺和肾上腺素是最常用的两种影响心肌收缩力的儿茶酚胺类药物，它们有正性肌力和正时作用（使心率加快），能增加心肌耗氧量。这两种药物半衰期很短，需要连续静脉输注给药。多巴酚丁胺是一种人工合成的β1、β2-肾上腺素能受体激动剂。肾上腺素是一种天然的儿茶酚胺，刺激α1，β1和β2-肾上腺素能受体。多巴酚丁胺通过刺激β2-肾上腺素受体引起周围血管扩张，而肾上腺素引起α1受体介导的外周血管收缩，从而增加了心脏后负荷。长时间输注儿茶酚胺可因肾上腺素能受体下调而产生耐药（快速药物反应）。

米力农是最常用的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，经肾清除并通过连续输注方式给药。相比多巴酚丁胺，米力农很少发生显著心动过速，但低血压较明显。磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂显著降低心脏充盈压和肺血管阻力，后者使米力农特别适用于合并有肺动脉高压患者的治疗。此外，磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂独立于肾上腺素能受体而发挥作用，因此这类药物适合与β-受体阻滞剂联用。使用cAMP介导的正性肌力药物可增加室上性和室性心律失常事件，并能降低远期生存率，对于那些患有冠状动脉疾病的患者来说这种情况更加明显。

左西孟旦

左西孟旦提高心肌效率而不增加心肌耗氧量或损害心室舒张。左西孟旦提高肌钙蛋白C对细胞内钙的敏感性，同时提高了肌动蛋白与肌球蛋白横桥的结合效率。作为一种与cAMP无关的药物，左西孟旦可以用于正在使用β受体阻滞剂的患者。此外，左西孟旦使血管平滑肌细胞上三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放，导致外周血管扩张，从而降低心脏后负荷，使心排量进一步增加（inodilatory特性）。左西孟旦有轻度的正性变时性作用。大剂量左西孟旦具有磷酸二酯酶Ⅲ抑制作用，可能基于这个原因，大多数临床医生采用连续输注而非单次注射的给药方式，缓慢开始并逐渐增加药物剂量。左西孟旦其他方面的益处近年来已被阐述，故此处不再详细讨论。

新型正性肌力药物：omecamtiv

Omecamtiv是近期研究的第一个选择性心肌肌球蛋白激活剂。omecamtiv直接刺激肌动蛋白与肌球蛋白横桥，从而提高肌节的收缩力。与儿茶酚胺和PDE抑制剂不同的是，omecamtiv对细胞内钙离子浓度无影响。因此，使用这种药物似乎没有增加心肌耗氧量或心律失常的发生。

临床应用

如上所述，当存在组织低灌注体征时，正性肌力药物仅仅被用于改善心功能。儿茶酚胺和左西孟旦在心排方面似乎有大致相似的短期效应，其他有益的作用值得期待但仍不确定。例如，左西孟旦的心肌保护作用来自于对心脏外科患者的调查。因此我们在这里仅提供专家的意见，而不是可靠的试验结果，尽管这种试验的确非常有必要。

低心排状态及心源性休克

这两种情况使心脏指数受损低于2L/min/m2，并且增加心室充盈压。心源性休克常出现低灌注体征。虽然PDE抑制剂或左西孟旦可用于使用β受体阻滞剂的患者和失代偿性慢性心力衰竭或术后心肌顿抑的患者，但没有证据支持哪种正性肌力药物比另外一种更具有优势。左西孟旦对死亡率的远期积极影响仍存有争议。最近的数据表明，对于心源性休克的管理，短期联合使用正性肌力药物与血管加压药比单用血管加压药物更有优势。

感染性休克

感染性休克时，正性肌力药物常用于心功能和心排受损的病例中。需要指出的是，已经有血管功能障碍且需要血管加压药物治疗的感染性休克病人经常发现心肌抑制。此外，脓毒症诱发的心肌抑制通常是可逆的，如果有必要可给予3~5天的正性肌力药物。如需长期使用正性肌力药物，应该寻找心功能障碍的其它机制而非脓毒症。值得注意的是，对于孤立性心功能受损，2014 ESICM共识不建议给予正性肌力药物（推荐级别：1级；证据级别：中）。在感染性休克时，发现联合应用去甲肾上腺素和多巴酚丁胺与单独应用肾上腺素相比无显著差异。在最近的研究中，多巴酚丁胺虽能改善血流动力学参数却未能改善外周组织灌注。使用米力农可以增加心排血量，特别是对于那些正在接受β受体阻滞剂治疗的患者，但加重低血压这一副作用限制了其应用。尽管通过外周血管扩张引起的降压作用也可能限制了左西孟旦的使用，但其已成功地应用于感染性休克的患者。

综上所述，当受损的心排和心功能导致组织低灌注表现时，可应用正性肌力药物。所有的正性肌力药物对心排血量有大致相似的短期效果。其他短期的和最重要的远期受益还需要可靠的证据支持。

来源：重症医学，作者：辛天宇 刘树元

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