《抗血小板药物治疗的药学监护》测试题

《抗血小板药物治疗的药学监护》测试题

来源：中国医药报 作者：张石革

日期：2010-3.29

　　1. 动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑栓塞等缺血事件的始动因素是：

　　A  血小板聚集
　　B  白细胞减少
　　C  红细胞增多
　　D  纤维蛋白原减少

　　2. 属于二磷酸腺苷受体拮抗剂的药品是：

　　A  阿司匹林
　　B  前列环素
　　C  氯吡格雷
　　D  双嘧达莫

　　3.阿司匹林导致出血的原因为：

　　A 抑制甲状腺素的合成
　　B 抑制前列腺素的合成
　　C 抑制肾上腺素的合成
　　D 抑制乙酰胆碱的合成

　　4.对择期手术且无需抗血小板治疗者，为避免出血，停用抗血小板药的时间应在术前：

　　A  1天
　　B  3天
　　C  1周
　　D  2周

　　5. 氯吡格雷为一前药，须经CYP2C19代谢,可干扰其代谢的药物是：

　　A  普拉格雷
　　B  奥扎格雷
　　C  雷尼替丁
　　D  奥美拉唑

　　6. 阿司匹林肠溶制剂服用最适宜的时间是：

　　A  晨起后30分钟
　　B  早餐后30分钟
　　C  午餐后30分钟
　　D  晚餐后30分钟

　　7.服用氯吡格雷后诱发出血等不良反应的发生机制是：

　　A 抑制血小板释放增长因子，减少血管增生
　　B 抑制前列腺素对胃黏膜的保护作用
　　C 激活血小板腺苷环化酶的活性
　　D选择性抑制血栓烷合成酶

　　8.选用阿司匹林来控制心血管事件的最大疗效的日剂量是：

　　A 25～50mg
　　B 75～150mg
　　C 150～325mg
　　D 500～625mg

　　9.阿司匹林与氯吡格雷联合治疗时,应监测严重出血事件的危险,应监测国际标准化比值(INR)，控制在：

　　A 1.0～1.5
　　B 2.0～2.5
　　C 3.0～3.5
　　D 4.0～4.5

　　10.不经CYP29C代谢的二磷酸腺苷受体拮抗剂类抗血小板药是：

　　A.西洛他唑
　　B.氯吡格雷
　　C.普拉格雷
　　D.西酞普兰
   

《抗血小板药物治疗的药学监护》测试题答案
   

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6按照拜阿司匹林的要求是餐前，考虑晚间血黏度高因素我选D
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抗血小板药物治疗的药学监护
□张石革

　　血栓的概述

　　血栓(Thrombus)即血液在血管流动中发生凝聚所形成的血块，类似栓子而阻塞血管，包括心、脑、肺、外周、深静脉等部位，导致心肌梗死、脑栓塞、肺栓塞和深静脉栓塞等疾病。组成血栓的成分有血小板、纤维蛋白、红细胞和白细胞等，通过血小板的聚集和黏附作用把大量的纤维蛋白、红细胞网络在一起而形成聚合体。其中血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。

　　在动脉粥样硬化斑块破裂基础上血小板黏附、聚集，是动脉粥样硬化血栓形成而致心肌梗死、脑栓塞等缺血事件的始动因素。其治疗原则包括:对抗血小板凝集，以降低血栓形成骨架结构；降低血纤维蛋白原浓度，降低血栓形成基质；降低红、白细胞数量和血液黏度，减少填充物支撑骨架；抗凝、溶栓，抑制血栓形成，使已形成血栓溶解；降低颅内压等，保护脑组织，减少组织损伤。

　　抗血小板药简介

　　抗血小板药(Antiplatelet drugs)可抑制血小板聚集，抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药。围绕激活血小板聚集的主要因素，抗血小板药按作用机制可分为6个亚类：

　　环氧酶抑制剂：阿司匹林是一种长效血小板环氧酶及血栓烷A(TXA2)生物合成抑制剂，与环氧酶产生不可逆的乙酰化反应，阻止血小板合成前列腺素(PGI)及血栓素(TXA2)的释放，具有强烈的抗血小板聚集作用；同时由于血小板缺乏核心，血小板环氧酶不能通过蛋白质生物合成得到修复。

　　二磷酸腺苷受体拮抗剂：二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚。拮抗ADP可抑制血小板积聚,属于ADPR-A的药品有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。

　　血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：可抑制纤维蛋白原与血小板膜表面GPIIb/IIIa受体的结合，而发挥抗血小板作用。目前临床应用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班。

　　磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑通过激活血小板腺苷环化酶(cAMP)，或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用。

　　血小板腺苷环化酶刺激剂：主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、依洛前列素和西卡前列素。

　　血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷钠可选择性抑制血栓烷合成酶，抑制血栓烷(TXA2)的产生和促进前列腺素产生，改善两者间的平衡，抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。

　　监护抗血小板药导致的出血

　　抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，主要缘于：

　　阿司匹林抑制环氧酶,抑制前列腺素合成,虽减少致炎因子和血栓的形成，但同时失去和削弱前列腺素对胃黏膜的保护作用，使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害，而致消化性溃疡。

　　阿司匹林抑制血栓烷A2，抑制XX血小板聚集而致出血。

　　氯吡格雷抑制二磷酸腺苷受体,也抑制血小板释放增长因子，减少血管增生，抑制血小板聚集,可诱发出血和减缓溃疡的愈合。

　　研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4倍。当与氯吡格雷合用时，消化道出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤。为此，应注意监护：

　　服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。

　　掌握适宜剂量，一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg.d-1，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg.d-1下降32%，为最大疗效，150～325mg.d-1下降不及25%。

　　噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。

　　长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。

　　推荐个体化用药方案。心脑血管事件高发时段为上午6～12时，6～11时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用药效高,体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4小时才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳的保护作用。且18～24时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后30～60分钟是服用最佳时间。

　　评价氯吡格雷或噻氯吡啶与阿司匹林合用的优劣

　　氯吡格雷或噻氯吡啶与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林、噻氯吡啶或氯吡格雷发生率更高。2006年在ACC/AHA年会上宣布了阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究(CHARISMA)结果，该研究纳入15603例≥45岁心脑血管事件高危患者，随机分为阿司匹林＋氯吡格雷组(阿司匹林75～162mg/d，氯吡格雷 75mg/d组；n=7802) 及单用阿司匹林(75～162mg/d，n=7801)组，随访期28个月。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、血管成形术而住院率；次要观察终点为严重出血、颅内出血等。结果两组的疗效无显著差异，主要终点的累计发生率分别为7.2％和7.2％(RR=0.9，P=0.22)；但严重和中度出血在氯吡格雷+阿司匹林组高于阿司匹林组(RR=1.25和1.62)。在心血管疾病一级预防上，单用阿司匹林与氯吡格雷+阿司匹林几无差异；在心血管疾病二级预防上，在阿司匹林基础上联合应用氯吡格雷是否能带来净效益，尚需进一步研究。但致中度出血几率上，氯吡格雷+阿司匹林组高于单用阿司匹林组。

　　因此，药师应从下列问题进行监护：

　　对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。

　　如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值(INR)，控制在2.0～2.5。

　　监护氯吡格雷+质子泵抑制剂诱发的心脏突发事件

　　为最大限度地减少以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抗血小板药所诱发胃灼热、胃溃疡和出血。2007年美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)发表指南推荐，既往有消化道出血病史者，在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林合用时，应加用质子泵抑制剂(PPI)以降低再出血的风险。遵此指南，大多ACS患者或行PCI患者，尤其是在实施双联方法(阿司匹林与氯吡格雷)者，均常规并用奥美拉唑等PPI。

　　然而，美国FDA据近期多中心临床报告，提示氯吡格雷和PPI均经CYP2C19代谢，已知85%氯吡格雷经脂酶水解代谢为无活产物，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，对肝酶CYP2C19和CYP2C8的相互抑制可抑制氯吡格雷转化为活性产物，并抵消氯吡格雷的心血管保护作用，显著增加心血管不良事件及其再住院率。最新临床观察显示(15353例)：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷。为此，药师应注意监护：

　　氯吡格雷为一前药，须经CYP2C19代谢为有活性产物，已知85%氯吡格雷是经脂酶水解代谢为无活产物排出体外，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，说明在较低浓度即可发挥拮抗血小板作用，意味着血浆药物浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。


　　奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制其生物转换为活性代谢物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同时与主要经CYP2C19代谢的药物阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、环磷酰胺、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英钠、奋乃静、他莫昔芬等谨慎合用。

　　对患者综合评估收益与风险个体化处理。

　　监护抗血小板药的禁忌证

　　阿司匹林并非人人皆宜；应慎用于高危人群，包括有用药史、女性、大于65岁的老年人、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合用药(抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素）者。

　　抗血小板药的药效与血浆浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期(7日)有关，因此，对择期手术，且无需抗血小板治疗者，应于术前1周停用抗血小板药，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成。

　　噻氯匹定对过敏者禁用，血液病和出血时间延长的出血性疾患、白细胞减少、血小板和粒细胞缺乏症者慎用，妊娠及哺乳期妇女慎用。氯吡格雷对肾功能不全或有尿结石者忌用，有血液病史禁用，活动性消化性溃疡患者禁用。

药物警戒快讯 2009年第5期 （总第67期）2009年05月19日 发布

美国发布氯吡格雷早期安全性信息

　　近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布有关氯吡格雷（clopidogrel，商品名Plavix）的早期安全性信息。信息中称FDA在发表的报告中发现一些患者使用氯吡格雷的疗效不如其他患者。引起药效不同的原因可能是因为基因的差异导致患者体内氯吡格雷的代谢不同[1，2]，或同时使用了干扰氯吡格雷代谢的药物[3]。
　　氯吡格雷是一种用于预防因血块凝结引起心脏病发作和中风的抗血小板药物。它是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性。因此了解机体代谢氯吡格雷的差异以及其它药物对其代谢的影响是十分重要的。
　　质子泵抑制剂（PPIs）是常与氯吡格雷联合使用的药物。一些报告表明，某些PPIs会通过抑制氯吡格雷活化酶来降低该药物的疗效[3,4],其他的报告并没有显示出这种作用[5,6]。PPIs会减少胃酸的分泌，可用于治疗频繁的胃灼热和胃溃疡。而氯吡格雷会刺激胃肠，所以PPIs常常会和氯吡格雷联合使用，用来减少氯吡格雷的刺激作用。PPIs包括奥美拉唑（omeprazole，商品名Prilosec和Zegerid）、兰索拉唑（lansoprazole，商品名Prevacid）、潘托拉唑（pantoprazole，商品名Protonix）、雷贝拉唑（rabeprazole，商品名Aciphex）及埃索美拉唑（esomeprazole，商品名Nexium）。除奥美拉唑外，其他均为处方药。目前，FDA还不明确其他减少胃酸分泌的药物，如H2受体拮抗剂（Zantac、Pepcid、Tagamet和Axid）或抗酸剂是否也能够干扰氯吡格雷抗凝血活性。
　　氯吡格雷的制药商赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers）已经同意与FDA合作，通过研究获取更多信息，来更好地了解基因因素和其他药物（尤其是PPIs）对氯吡格雷药效的影响，以及如何最佳地使用氯吡格雷。
　　FDA认识到尽快获得这些数据的重要性。制药商也同意在一定期限内完成研究。一旦收到制药商提供的最新信息，FDA会立刻进行评估，届时将向公众发布评估结果和建议。在获取进一步的信息之前，FDA建议：
　　●医护人员可以继续开具氯吡格雷处方，同时患者应在医护人员的指导下继续使用该药物，因为氯吡格雷可以有效地预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风；
　　●对于使用氯吡格雷的患者，医护人员应重新评估开始使用或继续使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的必要性；
　　●正在使用或将要使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的患者如果要使用氯吡格雷，应向医护人员咨询。
　　参考信息：
　　1．Frere C et al, Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 101:1088-93.
　　2．Trenk et al. Cytochrome P450 2C19 681G A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925-34.
　　3．Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA （Omeprazole Clopidogrel Aspirin）Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:256-60.
　　4．Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4:2508-9.
　　5．Small DS et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008; 48: 475-484.
　　6．Siller-Matula JM et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel.  Am Heart J 2009; 157:148.e1-148.e5.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）

药物警戒快讯 2009年第9期 （总第71期）2009年08月19日 发布

欧盟警告氯吡格雷和质子泵抑制剂合用可致血栓性不良事件

　　2009年5月29日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，称有研究显示，使用氯吡格雷的患者同时服用质子泵抑制剂（PPI）可能会降低氯吡格雷的疗效，从而导致血栓性不良事件的风险增加（包括急性心肌梗死）。
　　氯吡格雷是一种用于预防近期有心脏病发作的患者再次复发的抗血小板药物，还可用于治疗因血凝块引起的其他问题，例如缺血性中风或急性冠状动脉综合征。氯吡格雷在体内可由一种非活性状态转化为活性状态。在欧盟经批准上市的含氯吡格雷的药品有Plavix、 Iscover、Clopidogrel BMS 和Clopidogrel Winthrop。
　　质子泵抑制剂是用于预防和治疗胃灼烧和胃溃疡的药物，包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。由于氯吡格雷的副作用是会引起胃灼烧和胃溃疡，服用氯吡格雷的患者常常使用质子泵抑制剂来预防这些症状。近期公布的多项研究检验了氯吡格雷使用者的临床结果并引发了新的问题。总的来说，这些研究表明氯吡格雷和质子泵抑制剂类药物之间可能会发生显著的相互作用，质子泵抑制剂的使用会使氯吡格雷的疗效降低。
　　对这一结果的一种解释是，一些质子泵抑制剂通过抑制氯吡格雷在体内转化为活性状态，从而降低了氯吡格雷的疗效，并增加了心脏病发作或其他凝血性不良反应（如中风）发生的风险。然而，由于不同的质子泵抑制剂对氯吡格雷药理机制的影响有所不同，同时研究也没有完全反映质子泵抑制剂对氯吡格雷活化的不同作用，因此可能还有其他原因来说明此类药品对氯吡格雷的作用。
　　汇总所有数据，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）及其药品警戒工作组（PhVWP）建议修改所有含氯吡格雷的产品信息，说明除非有绝对的必要，否则质子泵抑制剂和含氯吡格雷药品不宜联合使用。因此，含氯吡格雷药品的上市许可商将尽快提交变更申请，以对其产品信息做出修订。
　　此外，CHMP还建议提供关于其他药物对氯吡格雷转化的抑制性的进一步信息，以及与基因变异有关的导致氯吡格雷在一小部分患者体内（即所谓的“CYP2C19弱代谢者”）不能完全转化为活性状态的信息。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMEA网站）

药物警戒快讯 2010年第1期 （总第78期）2010年01月31日 发布

美国FDA警告氯吡格雷与奥美拉唑的相互作用

　　美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，警告氯吡格雷（clopidogrel，商品名：Plavix）和奥美拉唑（omeprazole，商品名：Prilosec）之间的相互作用。
　　氯吡格雷是一种抗凝药，用于预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病。
　　新的数据显示，当氯吡格雷与奥美拉唑同时服用时，氯吡格雷的药效会降低。心脏病发作或中风的高危患者使用氯吡格雷预防血凝块时，若同时服用奥美拉唑，会降低氯吡格雷的疗效。修订后的氯吡格雷说明书将包含制药商赛诺菲-安万特公司和百时美施贵宝公司提交的最新研究结果。
　　奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，该酶能将氯吡格雷转换成活性代谢产物。一些新的研究将联合使用氯吡格雷和奥美拉唑与仅使用氯吡格雷的患者进行比较，内容包括氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度及其对血小板的作用。研究结果表明，与氯吡格雷单药治疗组的患者相比，接受氯吡格雷和奥美拉唑联合治疗的患者，活性代谢产物水平大约降低45%。此外，在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯吡格雷对血小板的效应降低多达47%。无论两种药物同时服用或间隔12小时服用均是如此。
　　据推测，CYP2C19酶的其他高效抑制药也会产生类似的效应，所以也应避免与氯吡格雷联合使用。这些药物包括：西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。
　　除埃索美拉唑（会抑制CYP2C19，应避免与氯吡格雷联用）外，对于氯吡格雷与其他质子泵抑制剂之间的相互作用，FDA尚无足够的证据来支持其提出具体用药建议。
　　根据目前的信息，氯吡格雷的药品说明书已做出更新，增加了有关奥美拉唑和其他的CYP2C19酶抑制药会与氯吡格雷相互作用的警告。此外，Plavix的制药商正在开展随访研究，探讨药物的相互作用。FDA将继续调查氯吡格雷与其他药品的相互作用，并计划在11月份召开的下一届药品安全监督委员会会议上提出这一问题。一旦获得更多信息，FDA会公布进一步的结论或建议。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站）