重视损肝药物的新成员

重视损肝药物的新成员
来源：实用肝脏病杂志
药物性肝损伤 新药

作者：张岱 王炳元（中国医科大学附属第一医院老年消化科）

大多数DILI 的诊断依赖于血生化学检查，轻则表现为肝脏酶学的异常，重则可影响凝血和胆红素代谢功能而危及患者生命。随着科技的发展，新开发的临床药物日新月异，任何疾病都有很多可治疗的“特效药物”、“靶向药物”，但商业化的操作和监管措施的漏洞，使新的损肝药物不断出现。本文就近来文献报道的一些临床应用比较广泛、共识或指南经常推荐的药物造成的DILI 进行简单的梳理，以对临床处方此类药物时给予警示或重视。

1.靶向药物抗肿瘤坏死因子（TNF）-α

单克隆抗体是近年来广泛应用于风湿免疫性疾病和炎症性肠病（IBD）治疗的药物，在控制疾病症状、促进肠道黏膜愈合方面都显示了良好的效果。目前应用最广泛的主要是英夫利西单抗（infliximab）和阿达木单抗（adalimumab）。有研究者回顾性分析了1753 例IBD 患者应用抗TNF-α治疗，其中102 例（6%）出现了血清ALT升高，超过一半的患者明确提示为非药物因素，但6 例患者经肝活检病理学检查证实为药物诱发的自身免疫性肝炎（DI-AIH），而且大多数患者停用药物后肝功能恢复正常。

伊匹木单抗（Ipilimumab）是细胞毒T 淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4 抑制剂，美国FDA于2013年批准用于治疗手术不能切除的或转移性黑色素瘤。有报道伊匹木单抗也可导致许多免疫相关的不良事件，包括AIH和结肠炎。AIH通常发生在治疗开始的3～9 周。应用大剂量类固醇激素治疗（每日静脉滴注强的松龙1 g，连续3～5 d），临床症状和ALT迅速恢复。在严重的AIH（AST 或ALT 水平＞8×ULN，或胆红素水平＞5×ULN）或出现严重腹泻的患者，研究者还推荐静脉滴注类固醇激素（如甲基强的松龙1～2 mg•kg-1•d-1），症状恢复后逐渐减量，至少维持1 个月以上。

2.直接抗丙型肝炎病毒的药物

近来，一些新的口服直接抗病毒药物（DAA）获得FDA批准用于慢性丙型肝炎的治疗。患者接受蛋白酶抑制剂（如simeprevir）可能与严重的急性肝炎和肝功能失代偿有关，尤其是晚期肝硬化患者。日本学者报道了1 例56 岁男性慢性丙型肝炎患者应用telaprevir 导致皮疹而不得不停止治疗。加用simeprevir 治疗能够使接受聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林方案患者获得快速病毒学应答，但在应用simeprevir 治疗6 周后患者出现ALT升高，肝活检发现与DILI 表现相一致，不得不终止抗病毒治疗，停药后患者血清ALT迅速下降。另1 例65岁男性慢性丙型肝炎患者接受simeprevir 治疗49 天后，病毒学应答良好，但ALT达到700 IU/L，肝活检同样显示呈急性肝炎改变，停药后肝损伤在几周内明显改善。因此，对明显的肝功能失代偿的肝硬化患者使用蛋白酶抑制剂simeprevir治疗需要慎重。

3.甲基强的松龙

尽管甲基强的松龙是经常用来治疗DI-AIH，但我们首先要记住它是一种药，具备药的所有特性。大剂量甲基强的松龙（1 g/d）治疗多发性硬化症（MS）可导致急性肝损伤。这些患者大多数为女性，平均年龄45 岁，合并Grave’s 相关眼病，损伤发生的时间在几天和几周之间。有趣的是，1/3 患者出现自身抗体阳性，表明大剂量激素治疗过程中也可能引发急性AIH。Caster et al 分析了WHO 全球数据库中超过800 万例的安全报告，他们发现723 例应用大剂量甲基强的松龙（1 g/d，×3 d）治疗患者中发生相关肝损害26 例（3.6%），主要是治疗复发性MS；在2583 例应用小剂量激素（500 mg/d，×5 d）治疗患者中发生相关肝损害22例（0.9%），主要是治疗频繁发作的哮喘。这些研究结果提示，大剂量甲基强的松龙治疗引起的肝损伤明显高于小剂量应用者，说明激素治疗也可能是急性DILI 的一个潜在原因，因此它并不总是一种安全的万能药物。

4.新型口服抗凝剂

血栓性疾病的现代治疗已逐渐远离传统的华法林抗凝治疗，新型的口服抗凝药物（NOACs）已经越来越受到青睐。第Xa因子抑制剂利伐沙班是一种常用的口服剂型，但仍有引起DILI 的报道。在应用利伐沙班过程中发现14 例肝损伤，其中2例肝活检证实为DILI。一般报道其发生率介于0.1%～1%之间，而FDA 不良事件报告系统中，利伐沙班和达比加群的DILI 发生率分别为3.7%和1.7%。利伐沙班比阿哌沙班和达比加群有更多的肝脏不良事件发生，某些情况下可能存在潜在的危及生命的肝毒性。因此，有人呼吁应进行更多的临床试验来比较利伐沙班与其他代替药物之间发生DILI 的潜在风险。

依诺肝素和其他低分子肝素是引起DILI 罕见的原因。Hahn 回顾了FAERS 数据库和文献报告，发现临床试验中接受依诺肝素治疗的患者，4%～13%发生ALT＞3 倍ULN 的肝损伤，但都表现为自限性、可逆的、无症状。2000 年1月～2014年9月间FAERS 数据库收集的超过8300 例与依诺肝素相关的不良事件，肝损伤仅占4%，大部分严重后果（住院、死亡等）被归因于非肝脏毒性，如出血和血小板减少症。

5.抗抑郁药

引起肝损伤最常见的抗抑郁药有米安色林、氯丙咪嗪和阿戈美拉汀。来自欧洲德语国家（奥地利、德国和瑞士）参与arzneimittelsicherheit in derpsychiatrie（AMSP）研究报告共纳入1993～2011 年间80家精神科医院使用抗抑郁药治疗的184 234例住院患者，发生DILI 149 例（0.08%），其中27 例（18.1%）有明显的的临床症状，包括恶心、疲劳、食欲下降和腹痛等。发生DILI 风险最高的抗抑郁药依次为米安色林（0.36%）、阿戈美拉汀（0.33%）和氯丙咪嗪（0.23%）。该研究提示，识别这些药物相关的肝损伤高度依赖于对临床症状的认识和多次肝功能检查。

6.抗生素

除了已知的红霉素类（如阿奇霉素）可引起DILI外，最近比较关注的还有临床常用的头孢唑啉、阿莫西林/克拉维酸和氟喹诺酮类等。Alqahtani报道了19 例头孢唑啉造成DILI的患者，潜伏期通常在1～3 周，大多数损伤是中度至重度，但有自限性。阿莫西林/克拉维酸的肝损伤一般在用药后6～7 周。尽管氟喹诺酮类药物引起的肝损伤比较罕见，在12例患者分析发现，肝损伤发生迅速，经常有过敏反应的表现，3 种损伤类型均可出现，还可以发生急性和慢性肝衰竭。我们在临床上还常见到氟喹诺酮类药物引起精神症状（幻觉）和神经系统症状（抽搐），应引起临床医生的重视。

7.托伐普坦

托伐普坦是一种新研发的排水利尿药物，2009年经美国FDA 批准上市，用于治疗伴随心功能衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征的高容或等容性低钠血症，是一种新型的口服非肽类选择性血管加压素V2 受体拮抗剂，可促进自由水的排出，并且不伴有明显的电解质丢失。国内外常规用药时间较短、用量较少，尚未见DILI报道。目前，有正在进行的试验用其治疗常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD），在较长时间的观察中发现有DILI发生。Watkins对在多囊肾临床试验中获得的数据进行分析，将ALT＞3×ULN 定义为肝损伤，则托伐普坦导致DILI 的发生率（4.4%）明显高于安慰剂组（1%），其中3 例符合标准的Hy’s定律。每日应用托伐普坦3～18 个月后出现明显的DILI临床特征，以肝细胞损伤型为主，停药平均超过46 天后，在没有肝衰竭的情况下，所有受试者均可恢复。发生机制可能在某些个体存在药物免疫过敏反应，所以长期接受托伐普坦治疗的患者需要定期监测血清ALT。

总之，新药不断涌现，警惕从未间断，因人因病处方，时时悉心护肝。

摘自：《实用肝脏病杂志》2017年3月第20卷第2期

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我院使用氯丙咪嗪片较多，一直未关注肝损的问题，谢谢。

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