妊娠期女性抗癫痫药物的合理应用

癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一，其中女性癫痫患者相对男性患者而言，具有一定的特殊性｡癫痫发作或服用抗癫痫药物会对女性的月经周期、生育、母乳喂养和避孕等产生影响｡女性癫痫患者妊娠期间，绝大多数都需要继续服用抗癫痫药物，以避免因癫痫发作给妊娠及胎儿带来不良影响｡抗癫痫药物可能增加流产、胎儿先天畸形、胎儿宫内生长受限、分娩出血等不良事件的潜在风险｡

一、女性癫痫患者是否可以选择怀孕？
癫痫药物存在一定的致畸风险，但根据个人情况，可以选择怀孕。在妊娠前，应保证至少最近半年无癫痫发作｡如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，可以考虑逐步停药，但需要注意癫痫复发对胎儿的影响｡否则，应当对病情进行综合评估，并依据患者的癫痫发作类型，选取低剂量抗癫痫药物控制发作，并尽可能采取单药治疗方案｡如需换药，应当保证在妊娠前达到有效的血药浓度｡
建议：(1)所有抗癫痫药物调整最好在受孕前完成；(2)尽量在癫痫发作控制稳定后开始备孕，尤其是对于全身强直阵-挛性发作患者；(3)尽可能避免使用丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥等；(4)尽量将抗癫痫药物调整至单药治疗的最低有效剂量｡

二、妊娠期间抗癫痫药物的应用
目前临床所使用的抗癫痫药物几乎都能透过胎盘屏障｡一些抗癫痫药物如苯巴比妥、扑痫酮可在胎儿体内蓄积，可能会增加胎儿发生各类先天畸形的风险｡妊娠期服用单药治疗的致畸概率在3%左右(正常人群约2%)，而多药联合治疗致畸率可高达17%｡故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗｡妊娠早期服用抗癫痫药物对胎儿影响最大｡妊娠期间应根据备孕前调整好的治疗方案进行治疗。
在抗癫痫药物治疗时应注意在妊娠前一个月和早期妊娠阶段，口服5mg/d大剂量叶酸。同时在妊娠18~20周期间，患者应在产科医生指导下对胎儿进行超声检查，及时发现心脏、颅面骨、神经管等可能存在的先天畸形｡

三、分娩前抗癫痫药物的应用
女性癫痫合并妊娠患者发生毒血症、重度子痫、胎盘出血、早产等并发症的概率是正常女性的3倍，围产儿死亡率可升高2倍｡建议患者产前每两个月行一次血药浓度监测，如出现控制不佳，应及时调整抗癫痫药物剂量｡在整个围产期，患者应当规律服用抗癫痫药物，同时注意避免睡眠、情绪等因素的影响｡服用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、托吡酯等可能导致新生儿出血性疾病的风险增加｡建议患者在妊娠最后一个月，每日口服20mg维生素K1，以减少胎儿发生出血性疾病的风险｡

四、分娩期间抗癫痫药物的应用
绝大多数女性癫痫患者可经阴道顺产&#65377;约2%~4%的女性患者在分娩过程中或分娩后24h内会出现强直-阵挛性发作，从而导致母体和胎儿缺氧，应立即给予10~20mg安定缓慢静脉注射终止发作，必要时按癫痫持续状态处理&#65377;对于分娩期间出现剧烈呕吐无法服药的患者，可暂予注射苯妥英钠替代口服以控制发作&#65377;对于之前已经口服苯妥英钠的患者，可予相同剂量苯妥英钠分次静脉注射；若患者之前服用其他抗癫痫药物，可给予苯妥英钠15~20 mg/kg负荷剂量静脉注射后，再给予8 mg/(kg·d)的剂量分两次维持(≤25 mg/min)，同时需严密监测患者发作情况&#65377;若患者漏服抗癫痫药物>12h，应立即就诊，必要时可考虑苯妥英钠注射&#65377;新生儿出生后，足月儿立即予1mg维生素K1肌注&#65377;对体质量<1.5 kg的早产儿，剂量可减至0.5 mg，并在第3~5天、4周时再次重复予维生素K1肌注，以减少新生儿发生出血性疾病风险&#65377;


五、分娩后新生儿喂养
女性癫痫患者在产后仍应继续服用抗癫痫药物&#65377;部分患者在妊娠期间服药剂量会有所增加，重新评估后，依据个体情况调整用药&#65377;通常建议在产后数周内，逐渐减量至妊娠前水平&#65377;对新生儿应观察是否出现与抗癫痫药物相关的副作用，如苯巴比妥可导致新生儿觉醒程度降低和嗜睡，丙戊酸可能与新生儿易激惹相关，拉莫三嗪可能会诱发新生儿皮疹&#65377;与透过胎盘屏障的药物浓度相比，丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯等药物在母体乳汁内的药物浓度较低，对胎儿的影响相对较小，但左乙拉西坦在乳汁内浓度较高，相关风险有待进一步临床研究证实&#65377;大部分患者在医生指导下，可进行母乳喂养&#65377;在母乳喂养过程中，如出现长时间的镇静、对喂养不感兴趣、体质量不增加等表现，则应立即停止母乳喂养&#65377;


六、抗癫痫药物分类
国内临床常用的传统抗癫痫药物包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等，均属于妊娠期分级属于D级（即已有证据证明对胎儿有危害，但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。如苯妥英纳、卡马西平等）。以及新一代A抗癫痫药物拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等，除托吡酯属于D级外，其余新一代抗癫痫药物均属于C级（即尚无很好的动物试验或人类的研究，或者动物实验对胎儿有不良作用，但在人类尚缺乏可利用的资料。很多在妊娠期常用的药物属于此类）&#65377;患者在使用前应充分了解这些药物可能存在的致畸风险&#65377;新一代抗癫痫药物较传统抗癫痫药物对胎儿的致畸性小，但尚缺乏大规模的临床研究证据支持&#65377;目前比较明确的是，托吡酯在孕早期的单药治疗可引起肢端骨骼异常、先天性心脏病、唇腭裂等畸形。
对妊娠期及有生育要求的癫痫患者，临床上在选用抗癫痫药物时除针对患者癫痫发作类型以外还应考虑致畸作用小，相对较安全的药物。尽管对于大部分女性癫痫患者而言，妊娠期间服用抗癫痫药物相对安全，胎儿出现先天畸形的概率也较低，但不能忽视抗癫痫药物对该类患者月经周期、生育、母乳喂养等的影响，综合实际情况，最大程度确保该类患者受益&#65377;
参考文献：
[1]中国医师协会神经内科分会癫专委会. 妊娠期女性抗癫(癎)药物应用中国专家共识[J]. 中国医师杂志, 2015, 17(7):969-971.
[2]尚德为, 温预关, 王占璋. 拉莫三嗪个体化给药临床药师指引[J]. 今日药学, 2016(4):217-224.

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