胃肠道恶性肿瘤患者的围手术期营养支持疗法

胃肠道恶性肿瘤患者的围手术期营养支持疗法

张伟，李国立，黎介寿

南京军区南京总医院解放军普通外科研究所

　　近年来，以外科手术为主的综合治疗成为胃肠道恶性肿瘤最理想的治疗模式【1-2】。根治性手术能够去除原发癌灶、清扫转移淋巴结或可能被癌累及的软组织，是胃肠道恶性肿瘤的主要治疗手段。对肿瘤可根治性切除的患者，营养支持疗法可辅助患者度过围手术期，保障抗癌治疗（手术和放化疗）的顺利实施，从而达到近期和远期获益【3】。对肿瘤无法手术切除的患者，非手术治疗常丧失对癌肿的有效控制，此时姑息性营养支持仅能延缓荷癌患者的生命，改善其生存质量。

　　1　营养不良及其发生率

　　营养不良是指营养物质的全面缺乏，以致能量不足，不能维持机体正常代谢而造成的一种全身性消耗性疾病。恶性肿瘤发生营养不良的概率很高（约40%～80%），其中胃肠道肿瘤最高（胃癌约65%～80%、结直肠癌约30%～60%）【4】。胃肠道恶性肿瘤发生营养不良的原因主要有三个方面【3】：①高代谢的肿瘤细胞不断消耗人体的营养成分，以达成自身的无限增殖，如糖酵解代谢增强、蛋白质和脂肪分解加快等。②癌肿影响消化道，导致进食减少，甚至梗阻，严重影响营养成分的摄入。③放化疗的消化系统毒性反应常引起或加重营养不良。当前，我国胃肠道恶性肿瘤的早期诊断率较低，绝大部分为进展期。从癌的演变过程来看，进展期癌肿对机体的消耗已较长时间存在，并隐性进展，出现消化道梗阻后，常表现为机体脂肪和肌肉蛋白的进行性消耗【5】。

　　2　营养支持疗法的近期效果

　　营养不良使机体对化疗药物的吸收、分布、代谢和排泄均产生障碍，抗癌治疗的效果明显降低，且易出现化疗药物的毒副作用，机体的耐受性下降【5-7】。中-重度营养不良显著增加胃肠道手术严重并发症的发生率，如腹腔感染性并发症（IAIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）等重度营养不良，甚至可造成病死率升高，围手术期营养支持疗法能显著降低手术的并发症和病死率【6-9】。因此，美国肠外肠内营养学会（ASPEN）抗癌指南推荐【6】：术前对中-重度营养不良的恶性肿瘤患者行1～2周的限期营养支持疗法。术前2～4个周期（约6～12周）新辅助化疗（NAC）常加重营养不良，增加手术并发症和病死率，甚至因严重的营养不良失去手术机会【1-2,6-7】。在这种情况下，营养支持疗法可保障NAC和手术的顺利实施，这方面也越来越受到临床研究重视【10】。由此可见，对中-重度营养不良的胃肠道恶性肿瘤患者，围手术期营养支持疗法非常必要，可使患者达到近期获益。

　　3　营养支持疗法的远期效果

　　对恶性肿瘤患者，临床上最重视的是无复发生存（RFS）、无进展生存（PFS）、无疾病生存（DFS）和总体生存时间（OS）。NAC能得到许多专家共识和指南推荐，最根本的原因就在于其对RFS和OS显著延长【1-2】。营养支持疗法也只有能提高或无损恶性肿瘤患者的远期生存，才具有临床“生命力”【3,5】。

　　理论上，营养支持有促进肿瘤生长的可能，似乎不利于患者的远期生存，但至今临床研究仍未能证实【6-7】。Fujiya等【9】的一项大样本临床研究显示，IAIC（如吻合口瘘和腹腔感染等）能显著缩短胃癌患者的RFS和OS，是独立的风险因素。由于无法行前瞻性设计，该研究采用了匹配性的统计处理，去除临床基线偏倚，结果的可信度等同于前瞻性随机对照研究，且更接近临床。该研究表明，牺牲胃肠道恶性肿瘤患者的近期利益（如手术并发症增多）难以换取生存时间的延长。Thomas等【11】发现，限制荷癌小鼠的营养摄入，并不能延长其寿命，也不能延缓癌的生长。这意味着，对中-重度营养不良的胃肠道恶性肿瘤患者，不行营养支持并不能使患者远期生存获益。Bossola等【12】发现，联合化疗的营养支持并不会引起肿瘤的生长，表明在术前有效NAC的情况下不必顾虑营养支持对胃肠道恶性肿瘤患者远期生存的不利影响。此外，营养支持疗法还可改善免疫功能，提高对化疗的反应性和依从性，保障抗癌治疗的顺利实施【5-7】。由此可见，围手术期营养支持疗法的综合效应均指向其对胃肠道恶性肿瘤患者的远期收益。因此，指南推荐【6】：恶性肿瘤不应影响患者接受营养支持的抉择，中-重度营养不良患者行围手术期营养支持是必要且有益的。目前，对营养良好的患者，是否行营养支持仍有争议，对中-重度营养不良的手术患者行营养支持疗法则不存在争议。

　　4　营养支持疗法策略的转变

　　营养支持主要是针对营养不良，在抗癌治疗过程中起辅助治疗作用【3,5】。在NAC未取得临床共识之前，由于担心术前癌肿未得到有效控制，常采用限期营养支持疗法【6】。此时，营养支持应在保证充足能量供给的基础上，尽可能的补充营养代谢底物（如蛋白质、矿物质和维生素等），以利于度过手术应激，术后尽快进入合成代谢【7】。过度的营养支持可造成人为的延误手术，不利于患者的远期生存【1-3】。新近指南推荐【1-2】：对部分进展期胃肠道恶性肿瘤患者采用术前NAC、根治性手术以及术后辅助化疗的围手术期序贯性治疗方案。由于化疗药物和手术的多重打击，营养不良的患者很难完成这种治疗规程，达不到远期生存受益。此时，营养支持疗法的策略也发生了转变。在术前NAC期间（约6～12周），应动态评估患者的营养状况，及早纠正营养不良，以保障抗癌治疗的有效实施【1,7,10】。

　　5　营养风险的筛查和动态评估

　　目前，临床常用的营养风险筛查（NRS2002）量表和患者主观全面评定（PG-SGA）量表，已在肿瘤患者营养评估中被证实灵敏性好、特异性高，成为肿瘤患者营养评估的主体【7】。NRS2002适用于住院患者的营养风险筛查，有助于术前营养支持的抉择，如NRS2003≥3分表示存在营养风险，需营养干预。PG-SGA是专为肿瘤患者设计的，评分标准包括患者自我评估和医务人员评估部分，因简便、易行，临床应用广泛。其定性评价可判断中度（2～8分）和重度（≥9分）营养不良，较体重和体重指数（BMI）的评价标准更为全面。定量评价有助于指导抗癌治疗过程中的营养干预，如评分4～8分者需要营养干预和对症治疗，≥9分者则急需改善症状的治疗和营养支持。肿瘤患者营养不良筛查工具（MSTC）为一种新的筛查工具，具有良好的推广价值。但目前尚未明确其用于界定有无营养不良风险及营养不良轻重程度的分界值，因而其应用还需进一步研究和验证【7】。

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注：营养筛查工具包括营养风险筛查工具、营养不良（不足）筛查工具。

• NRS2002为营养风险的筛查工具，用于筛查营养风险，直接以临床结局（转归）为观察终点，营养风险并非发生营养不良（不足）的风险。
• MUST、MNA、SGA为营养不良（不足）的筛查工具，用于筛查营养不良（不足）。
• 2003年《ESPEN营养筛查指南》、2006年和2008年中华医学会肠外肠内营养学分会《临床诊疗指南：肠外肠内营养学分册》、2015年《营养不良诊断标准：ESPEN共识声明》、2016年SCCM和ASPEN《成人重症患者营养支持疗法实施与评定指南》将MUST、NRS2002、MNA、SGA列为营养筛查工具。
• 2011年《ASPEN临床指南：成人营养筛查、评定与干预》将MUST、NRS2002列为营养筛查工具，将MNA、SGA列为营养评定工具，对此尚存分歧和争议。
  
  
  

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　　肌肉蛋白的消耗更常见于恶性肿瘤营养不良的患者【7】。机体脂肪丢失常反映能量摄入不足，肌肉蛋白的消耗则意味着肿瘤相关的分解代谢增加和器官功能减弱【7】。骨骼肌的消耗可使恶性肿瘤患者体力活动下降、对化疗药物的不良反应增加，以及手术并发症和病死率升高【7,13】。因此，欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）癌症营养指南【7】将骨骼肌群（SMM）作为重要的动态营养评估参数，并给出了参考值（生物电阻抗法：男＜14.6kg/m2，女＜11.4kg/m2）。指南建议：SMM低于上述参考值或SMM下降5%，应及早行营养支持疗法。此外，体力行为状态（PS）的动态评估能直接体现恶性肿瘤患者营养支持疗法的临床营养效能，如卡氏评分（KPS）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分【7】。KPS更为细化，将患者的PS从最严重的0分（死亡）至正常状态的100分为十个等级进行线性评分，简便快捷。KPS≥60%可接受化疗，KPS≤80%则不能从联合化疗中获益，应接受单药化疗【1】。KPS评分可用于指导营养支持和NAC的调整，不应忽视。

　　6　营养支持方法和配方

　　肠内营养（EN）支持符合生理、价格便宜、简便易行，可通过口服、鼻饲和胃肠造口等多种途径给予，更适宜家庭内营养支持。肠外营养（PN）价格昂贵、使用不便，且可导致严重的并发症（如导管感染和肝损害等），可经中心或外周静脉给予。只要胃肠道有功能，首选EN【5】。术前1～2周的营养支持，持续鼻饲EN完全可以满足患者的能量需求和营养底物的补充，无需PN。NAC（约6～12周）期间，不推荐常规使用营养支持，但对已存在营养不良或营养风险的患者，应给予营养支持疗法【6】。营养支持以口服营养为主，若有上消化道梗阻，可放置鼻肠管绕过梗阻部位行鼻饲EN。此外，术中应尽可能保留或建立EN支持通路，以便术后尽早实施EN，以避免肠源性感染，且促进肠功能的恢复。既往认为，肿瘤患者为高糖代谢，应采用低糖高脂肪的营养配方。但有研究发现【14】，标准营养配方和高脂肪营养配方并无差异。因此，指南并未推荐恶性肿瘤患者的营养支持采用低糖高脂肪的营养配方【6-7】。由于肿瘤相关的蛋白质分解代谢加快，指南建议给予高于常规剂量的蛋白质（每天约1.5g/kg），总热量为25～30kcal/kg/d【7】。

　　7　营养与肿瘤免疫

　　能量不足及蛋白质、脂肪酸、维生素（E、C、A和B6）、微量元素（锌、铁和硒）等营养底物的全面缺乏，将影响免疫细胞的合成和功能代谢，严重损害机体的免疫功能【5,15】。因此，在抗癌治疗过程中，营养不良患者易出现感染性并发症，过度放化疗者更为明显。根治性手术无法避免癌细胞的残留，化疗药物对癌细胞的指数性杀灭也不能彻底消除癌细胞。机体内残存的低数量级的静止期（G0/G1期）癌细胞是癌复发和转移的根源【1-2】。Fujiya等【9】研究认为，严重营养不良患者的免疫抑制导致残存癌细胞不可控性增殖和转移是影响胃癌术后远期生存的重要因素。在这种情况下，抗癌的免疫效应细胞（如细胞毒类T细胞、自然杀伤细胞等）恰是后续有效管控、甚至根除残存少量癌细胞的关键【1-2】。由此可见，营养支持是改善营养不良患者免疫功能不可或缺的重要措施。

　　近年来，免疫营养也越来越受到重视。免疫营养支持是指补充具有药理作用的特殊营养素，以改善肿瘤患者的营养状况和免疫功能【5】。目前，研究较多的免疫营养素主要有精氨酸（Arg）、谷氨酰胺（Gln）和ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）。精氨酸可增强机体非特异性免疫功能，抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡。但鉴于相关的临床研究较少，目前指南并无明确意见【7】。谷氨酰胺能促进肠黏膜细胞增殖、增强免疫功能和降低感染发生率，目前常用于放化疗相关的肠黏膜损伤治疗。谷氨酰胺是肿瘤代谢的两大营养底物之一（葡萄糖和谷氨酰胺），有促进癌细胞增殖和转移的风险，目前指南不推荐常规使用【7】。ω-3PUFA可抑制机体炎性反应，调节宿主免疫功能，抑制肿瘤的生长、侵袭和转移以及增强某些化疗药物的疗效。指南【7】认为：围手术期适量补充ω-3PUFA有益于肿瘤患者的近期利益，无损于患者的远期利益。随着营养与免疫研究的不断深入，免疫营养支持疗法的临床应用前景也越来越广阔。

　　8　结语

　　恶性肿瘤的发生、发展及转归是多因素、多途径网络性作用的结果，我们应综合看待营养支持疗法的作用。对中-重度营养不良的胃肠道恶性肿瘤患者，围手术期营养支持疗法的近远期获益是一致的。对营养良好的患者，无论是近期效果还是远期效果，都未显示其优越性。在抗癌治疗过程中，应动态评估患者的营养状况，及时调整，以规避营养不良带来的风险，也可避免过度营养支持造成的手术延迟和资源浪费。营养免疫学作为一门新兴的学科，其发展和研究的深入，必然有助于免疫营养支持在抗癌治疗中的应用和推广。辅助性营养支持疗法的地位也将得以逐渐提升。

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原文参见：肠外与肠内营养. 2016;23(6):326-328.