潜在肝毒性中药的成分研究进展

潜在肝毒性中药的成分研究进展
来源：中国中药杂志
作者：吴豪、钟荣玲、夏智、黄厚才、仲青香、封亮、宋捷、贾晓斌，江苏省中医药研究院。

肝脏作为药物代谢的重要器官，大多数药物进入体内后，都会经肝脏代谢然后被机体吸收。因此肝脏是体内由药源性导致损伤的主要靶器官之一，比较容易受到药物的损害。而中草药是由各种成分组成的，中药的一些有效成分在发挥药物功效的同时，这些成分或该配伍中的其他成分对肝脏会有一定的损害甚至产生毒性。本文主要从易导致潜在肝毒性的成分如萜类、生物碱类、蒽醌类以及挥发油类成分分别阐述其毒性机制，并例举其中潜在肝毒性中药以及一些中药肝损伤的临床分型。希望可以明确潜在肝毒性的确切成分和毒性机制，指导临床安全用药。

1.中药肝损伤的临床分型

1.1 根据发病机制分型

中药肝损伤（HILI）根据发病机制主要可以分为固有型肝损伤（intrinsic liver injury）和特异质型肝损伤（idiosyncratic liver injury）。

固有型肝损伤固有型HILI的损伤程度一般与用药剂量成正比，具有一定的可预测性。潜伏期比较短，个体之间的差异化较小。通常是指药物或者其代谢产物直接损害肝脏，只有服用药物达到一定的剂量时才可以造成损伤，并在导致肝损伤的同时也伴随着其他一些脏器的损伤，例如服用朱砂安神丸的大鼠在出现急性肝毒性的同时也伴随着急性肾毒性的发生。

特异质型肝损伤特异质型HILI一般与药物剂量无关，而与个体特异质相关。特异质型是指只对少数特异质机体产生肝毒性，而对正常非特异质机体不产生明显的影响。例如在文中提到的何首乌只有在联合注射LPS时才显示出较为明显的肝毒性。特异型肝损伤的产生机制比较复杂，现阶段认为的主要机制包括炎症应激假说、活体中间代谢产物假说和线粒体失调假说等。特异质肝损伤不仅与人的体质相关，而且还与药物、环境都有密切的关系，而且中药还具有不等同于西药的多组分、多靶点的特点。因此研究起来较为复杂，因此在研究中药的潜在肝毒性时应综合考虑多种因素的作用，保障中药用药的安全。

1.2 根据损伤靶细胞类型分类

根据中华中医药学会标准2016年4月1日实施的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》中，将HILI根据损伤靶细胞可分为肝细胞损伤型（liver cell damage）、胆汁淤积型（cholestasis）、混合型（mixed）和肝血管损伤型（hepatic vascular injury）。

1.2.1 肝细胞损伤型

肝细胞损伤型划分的标准为：谷丙转氨酶（ALT）≥3×ULN（正常值上限），而且R≥5，R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。这种类型肝损伤主要特征是体内谷丙转氨酶的升高。转氨酶主要分布于肝细胞内。肝细胞出现损伤或坏死时，肝细胞完整性被破坏，转氨酶被释放入血。由此引起血浆中相应含量上升，因此血浆中转氨酶的升高反映了肝细胞膜破坏程度。这类肝损伤在临床上较为常见。

1.2.2 胆汁淤积型

胆汁淤积型肝损伤的划分标准为：碱性磷酸酶（ALP）≥2×ULN，而且R≤2。这种类型的肝损伤的主要特征是血清内的ALP含量升高。主要原因是肝细胞分泌胆汁的功能受到药物或者代谢产物的影响，胆汁的正常形成发生障碍。或者毛细胆管内的胆汁流动减缓以及药物引起免疫反应所导致的小叶间胆管损伤，则会造成药物诱导的胆汁淤积型肝损伤。胆汁淤积型肝损伤的肝细胞受损会导致ALP过度进入血液，如果胆汁排泄障碍，反流入血，引起血清中的碱性磷酸酶偏高。

1.2.3 混合型

混合型肝损伤的划分标准为：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5。混合型的肝损伤介于上面2种类型之间，即2种混合型的肝损伤。即混合型肝损伤机体内的ALT一般低于肝细胞损伤型而高于胆汁淤积型，同时ALP一般低于胆汁淤积型而高于肝细胞损伤型。

1.2.4 肝血管损伤型

肝血管损伤型肝损伤主要损伤靶细胞为肝窦、肝静脉和门静脉的内皮细胞。其临床分型主要有肝窦阻塞综合征/肝小静脉鼻塞病、紫癜性肝病等。其中下文介绍的吡咯烷生物碱的草药会引起肝血管损伤型的肝损伤。

2.导致肝损伤的主要中药成分

2.1 含萜类化合物潜在肝毒性的中药

2.1.1 含二萜类化合物的中药

雷公藤  雷公藤，系卫矛科雷公藤属植物。研究表明，雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类均有一定的毒性，但二萜类成分毒性最大，其主要成分雷公藤甲素属于一种二萜内酯。在雷公藤甲素作用于体外的试验中可以发现雷公藤甲素可以明显的降低人体肝脏细胞L02的活性，抑制人体肝细胞生长，促进肝细胞的凋亡。有关雷公藤诱导细胞肝毒性的说法很多，暂时也没有统一的结论。但现阶段比较有说服力的机制包括诱导线粒体损伤和鞘氨醇代谢调控机制。Yao等发现雷公藤是通过使线粒体凋亡的途径诱导细胞死亡，具体机制是雷公藤甲素细胞促进凋亡蛋白的释放和降低抗蛋白水平而促进细胞凋亡，细胞在凋亡过程中伴随着损坏线粒体膜导致迅速崩溃的电化学梯度进一步诱导细胞损伤。还有研究显示雷公藤可以直接导致线粒体肿胀并且损伤线粒体功能，例如使线粒体膜去极化并且使线粒体运转孔开放，导致线粒体氧化应激性增强。以上研究表明线粒体功能障碍可能是雷公藤甲素导致肝损伤的一个重要因素。

黄药子  黄药子是薯蓣科植物黄独的块茎，具有清热解毒、凉血降火等功效。但由于其具有一定的肝肾毒性从而限制了黄药子的临床应用。临床上出现过每天服用黄药子15g，连续6d出现高热，并确诊为药物性肝炎。研究发现大鼠按350mg•kg－1的量灌胃黄药子的醇提物出现ALP，ALT，AST和TB增高的状况。有研究讨论其机制可能与肝脏氧化应激损伤相关，并且发现其主要成分黄独素B为黄药子中的一类二萜内酯类成分。

2.1.2 含三萜类化合物的中药

川楝子  川楝子的毒性被认可了很长时间，是一种传统的毒性中药。其主要活性成分川楝子素具有一定的毒性，川楝子素是一类呋喃三萜。唐大轩等在研究川楝子毒性时发现川楝子对大鼠的肝脏、肾脏和大脑均有一定的危害，对肝脏的损伤表现在AST，ALT含量的升高。现又有实验探究了川楝子中引起肝毒性的具体成分，其对川楝子进行了组分研究。

柴胡  柴胡是伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。柴胡中成分较为复杂，其中包括皂苷、黄酮、挥发油、有机酸、多糖类等。柴胡药理作用广泛，具有解热镇痛、抗炎、抗氧化之功效。然而，随着柴胡的广泛使用，临床上关于柴胡的副作用报道越来越多，并且发现柴胡的主要毒性成分为皂苷，毒性作用靶器官为肝脏，因此把柴胡归结为一种具有潜在肝毒性的中药。

2.2 含生物碱类潜在肝毒性的中药

2.2.1 含吡咯里西啶生物碱类中药

紫菀  紫菀又名青菀、紫倩，系菊科紫菀Aster tataricus L. f.的干燥根及根茎，具有止咳祛痰、润肺下气之功效，临床上主要用于风寒咳嗽、气喘等。研究表明紫菀含有多种具有肝毒性的生物碱，主要为吡咯里西啶，其主要成分为clivorine（山冈橐吾碱），且clivorine是紫菀水提物中的主要成分。程敏等研究发现单次灌胃紫菀水提物大鼠体内的GSH水平显著下降，按10g•kg－1的灌胃量多次灌胃紫菀水提物大鼠体内的ALT和AST升高。此外有临床研究曾报道1例出生3个月的婴儿每天误饮含有Adenostyles alliariae的紫菀长达15个月后发生了较为严重的腹水和门静脉高压。

菊三七  菊三七系Gynura segetum（Lour.）Merr是菊科土三七属植物，临床上用来治疗骨关节疾病，止痛，散瘀等。文献报道利用超高效液相-质谱的方法从误服含吡咯里西啶的菊三七的病人血液中检测到吡咯里西啶的代谢产物。而吡咯里西啶类化合物进入体内不会直接产生毒性，其毒性物质是其代谢后的产物。并且临床上发现了数例由菊三七导致肝小静脉闭塞的案例。查阅国内文献发现导致肝小静脉闭塞主要集中在服用含有吡咯烷类生物碱的中草药。

2.3 含蒽醌类肝毒性的中药

2.3.1  何首乌

何首乌，系蓼科植物何首乌的干燥块根。何首乌在临床上有广泛的应用，其主要成分包括蒽醌类、磷脂类、二苯乙烯苷类。何首乌的肝毒性在临床上发生较为普遍，解放军第三〇二医院统计了从2009年1月到2014年1月曾服用何首乌而导致的药物性肝损伤（DILI），共计158名患者。其中有66例为仅使用何首乌及其制剂而导致的DILI，占到该医院那段时间内由中药所导致肝损伤的10%以上。并且根据临床分型其中61例为肝细胞损伤型，4例为混合型，仅1例为胆汁淤积型。现阶段认为何首乌导致肝毒性的物质是其中的蒽醌类成分。何首乌在临床上的肝毒性虽然比较常见，但其影响因素较多。不仅包括配伍，炮制和服药方式等，而且何首乌的肝毒性还具有一定的特质性。

2.3.2  大黄

大黄与何首乌一样属于蓼科植物，具有清湿热、泻火、祛瘀解毒功效。但有部分研究表明大黄中的蒽醌类和鞣质类具有一定的肝毒性。大黄对小鼠的肝毒性体现在血清中转氨酶的变化，研究发现小鼠体内的丙氨酸转氨酶（ALT）和谷氨酰基转移酶（γ-GT）随着大黄给药浓度的增加有升高的趋势。有研究使用不同年龄的大鼠服用大黄进行观察，结果发现幼年大鼠服用不同浓度的大黄总提物一段时间后均无死亡病例，而老年大鼠服用较高3个剂量组的动物出现死亡的情况，大黄导致的肝损伤仅能在老年大鼠身上观察到，而且伴随着白介素的升高，可以推测出大黄诱导肝毒性的机制可能是白介素诱导炎症反应而发生的。

2.4 含挥发油类潜在肝毒性的中药

2.4.1 艾叶挥发油类

艾叶为菊科植物艾的干燥叶，具有祛寒止痛的功效。近年来，随着艾叶在临床的使用日益广泛，其不良反应报道日益增多。在《中国药典》2015年版记载中，艾叶“有小毒”。同时对于艾叶的毒性研究也受到重视。有研究发现，服用艾叶挥发油剂量为（0.13～0.25）mL•kg－1的小鼠第1天ALT和AST即明显升高，给药后第3天肝毒性明显，在给药7d后，血清中ALT，AST，AKP和TBI升高，ALB降低并且伴有肝体比值增高，该试验对比艾叶水提物和醇提物的急性毒性，发现艾叶中挥发油成分对大鼠的肝脏影响最大。

2.4.2 薄荷挥发油

薄荷是唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.地上干燥的部分，在我国是一种较为普遍的中药，其应用比较广泛，具有疏散风热、清利头目、利咽、透疹、疏肝行气等功效。薄荷的成分包括挥发油、黄酮、氨基酸类等，其中挥发油是其主要成分。薄荷挥发油在发挥药效的同时，其毒性也被人们所认识。有人曾用薄荷挥发油和薄荷水提成分对小鼠单次给药。其中薄荷挥发油剂量在0.2～0.5mL•kg－1，水提组分剂量在3.0～64.0g•kg－1的情况下，小鼠血清中ALT，AST升高，并且随着剂量的增大而逐渐升高。薄荷挥发油部分的肝毒性可见一斑。其同时肝组织明显肿大，肝指数增大。单次给药就呈现出一定的急性肝毒性。为了探究薄荷引起肝毒性的机制，不同课题组都展开了一系列的研究。有学者发现薄荷油在使小鼠血清转氨酶升高的同时。小鼠肝组织内的SOD含量降低而MDA含量升高，这2项指标都是反映肝脏内氧化程度。因此可见薄荷油损伤肝细胞机制与过氧化性有一定关系，推断发生炎症反应也是薄荷油致肝毒性的机制之一。因此薄荷油导致机体潜在肝毒性的机制比较复杂，暂时还没有一个绝对的明确机制。

3.展望

中药产生毒副作用的因素众多，其中重要的原因是由于中药的成分比较复杂。中药在发挥药效的时候是通过多靶点、多层次、多途径地整体和系统的调控生物网络病理改变，因此中药带来的副作用的机制也极其复杂。中草药的使用应以中医理论为指导，根据辨证论治选择组方。合理配伍也可以达到安全使用中药的目的。反之，则会加重肝损伤的风险。中药是我国医药中的瑰宝，在历史的长河中依然流传至今就说明它们在治疗疾病中发挥了重要的作用。所以彻底地、详尽地、多方位地阐述中药的毒副作用对中药的进一步发展具有很好的促进作用，并且通过“临床-实验室-临床”的研究路径有也有助于中药健康地长期发展。

来源：中国中药杂志,2016,41(17):3209-3217

谢谢分享

真是雪中送炭。但是，文中“Adenostyles alliariae”是什么？英语水平低，能告诉中文最好。