【转贴】持续性炎症–免疫抑制–分解代谢综合征：重症感染的真凶？

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作者：陈辉 杨毅

严重感染和感染性休克是重症患者常见的临床综合征，一直是重症医学面临的巨大挑战。
近年来，虽然治疗技术不断进步，严重感染和感染性休克患者住院病死率有明显下降，但仍然高达20%～30%[1,2]。
研究表明，重症感染仅有9%的患者死于感染发生的14 d内，而更多的患者在感染后期死亡。因此，探讨重症感染后期病死率高的原因十分重要。
早期过度炎症反应和后期持续性免疫抑制是导致重症感染预后不良的元凶[3]，然而研究显示，重症感染患者后期仍存在持续炎症反应及高分解代谢，共同作用使患者出现营养不良及反复发生院内感染，最终导致预后不良。
因此有学者提出持续性炎症–免疫抑制–分解代谢综合征(persistent inflammation immuno–suppression catabolism syndrome，PICS)的概念[4]，旨在更好理解重症感染患者的病理生理过程，这一概念的提出无疑具有重要临床意义。


    一、PICS的定义与诊断标准

    PICS是感染、烧伤、创伤等多种因素导致的以住院时间长、持续的炎症反应、免疫抑制、蛋白质高分解代谢为特点的一组临床综合征。
研究显示，PICS发生率高达43.1%，与非PICS患者比，PICS患者继发肺炎增多，发生导管相关血流感染的风险增高，机械通气时间、ICU住院时间延长，病死率也显著增高。


    目前，PICS的诊断包括下述几方面[4]：(1)ICU住院天数>10 d；
(2)持续的炎症反应：C反应蛋白(CRP)>1 500 μg/L，视黄醇结合蛋白<100 μg/L；
(3)免疫抑制：淋巴细胞计数<800/mm3；(4)分解代谢：血清白蛋白<30 mg/L，肌酐/身高指数<80%，住院期间体重下降>10%或BMI<18 kg/m2。
这些指标虽然不是反映炎症反应、免疫抑制和蛋白代谢的最佳指标，但它们具有代表性，且在ICU中容易获得。
随着重症医学及实验检测技术的发展，对炎症反应和免疫状态的直接测量成为可能，如通过流式细胞仪对单核细胞的HLA–DR和Th1、Th2进行直接检测，PICS的诊断将变得更加客观准确。

     

    二、重症感染发生PICS的机制

     重症患者发生PICS后，病死率明显增高。因此，了解PICS的发生机制将为重症感染患者的治疗提供新思路。


    1．PICS与持续性炎症反应：

    PICS是指重症患者在疾病后期，由于早期过度的炎症反应被后期抗炎反应所终止，从而进入持续的免疫抑制和炎症反应共存的状态，但炎症反应较早期减弱。

    持续性炎症反应主要以炎性介质水平升高为主要特点，包括血清CRP、IL–6、TNFα等[5]；
临床上可出现发热或心动过速等表现。持续的炎症反应是重症患者病死率升高的独立危险因素，因此积极控制PICS的持续性炎症反应对改善重症患者的预后尤为重要。


    2．PICS与免疫抑制：

    PICS患者临床表现为反复发生的细菌感染和隐匿病毒的激活，检查可发现单核细胞HLA–DR水平下降、淋巴细胞数目减少及白细胞吞噬作用下降等免疫抑制表现[6]。
免疫抑制与患者基础免疫力低下及感染本身引起的固有免疫和适应性免疫紊乱有关。


    重症感染患者后期出现的巨噬细胞功能障碍、T淋巴细胞减少及抑制性细胞群包括调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞增多，使得患者进入"免疫麻痹"状态[6]，极易继发二重感染，增加病死率。
此外，感染相关的免疫抑制还与表观遗传学的调节相关，通过抑制促炎基因的表达，抑制免疫细胞的增殖、活化，从而抑制机体免疫力。因此，纠正重症患者后期的免疫抑制可能是改善预后的关键因素。


    3．PICS与高分解代谢：

    持续的炎症反应和免疫抑制将导致细胞因子失衡及大量应激性激素的释放，引起高分解代谢，包括大量能量消耗、应激性高血糖和肌肉蛋白质分解。临床主要表现为体重下降和肌肉丢失、营养不良。


    持续炎症反应导致肌肉蛋白质处于高分解代谢状态，可能的机制包括：葡萄糖转运蛋白4功能障碍导致肌纤维糖供给障碍；
E3泛素连接酶TRIM、MuR1、肌肉萎缩相关基因–1和血清淀粉样蛋白A的早期活化和表达上调均增加肌肉蛋白质的分解，尤其是肌肉丢失和功能障碍。
Puthucheary等[7]对63例重症患者(50%的患者合并全身感染)骨骼肌丢失情况进行的前瞻性多中心研究发现，股直肌横截面积在患者入住ICU后1周内即可减小。而临床也发现，长时间滞留ICU的患者，膈肌厚度和活动度均出现明显下降。


    4．持续炎症、免疫抑制及蛋白质高代谢间的相互作用：

    持续炎症、免疫抑制及蛋白质高代谢在PICS不是孤立存在的，而是相互影响，互为因果，影响重症感染患者的结局。


    持续炎症反应一方面促进Ⅰ型IFN释放，导致炎症小体合成减少，淋巴细胞数目降低，PD–L1和抑炎因子IL–10表达增加；
另一方面，炎症通过神经–炎症反射兴奋，去甲肾上腺素和CD4＋T分泌的乙酰胆碱增多，乙酰胆碱通过与巨噬细胞α7胆碱能受体结合抑制促炎因子的释放[6]，
二者共同导致持续性的免疫抑制，易继发细菌感染和隐匿病毒的激活，促进机体持续的炎症反应，进入一个恶性循环。


    蛋白质的高代谢状态导致蛋白质合成减少、分解增加，免疫球蛋白的合成减少加重免疫抑制；同时肌肉蛋白质的高代谢导致患者膈肌功能障碍，需要呼吸机支持增多，增加了呼吸机相关性肺炎发生的风险，并导致撤机困难。


    重症感染导致的PICS使患者长期处于持续的炎症反应、后期的免疫抑制及高分解代谢，且三者之间相互作用，相互促进，最终导致患者反复发生院内感染，延长住院时间，增加病死率。因此，纠正重症感染PICS是改善其预后的关键。


    三、重症感染患者PICS的治疗策略

    PICS是一个"复杂的临床过程"，如何纠正这一复杂的病理生理过程显得尤为重要。首先，早期识别PICS；其次，了解目前正在发生的病理生理改变；最后针对PICS的病理生理变化给予特异性的靶向治疗。


    目前通过阻断全身感染所致促炎反应的临床研究均以失败告终，尚缺乏针对炎症反应的特异性治疗。


    通过逆转T细胞和巨噬细胞功能障碍恢复免疫功能的治疗似乎是可行的，研究表明，应用获得性免疫激动剂治疗免疫抑制比阻断炎症反应更有效[8]。


    1．粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子(GM–CSF)：

    GM–CSF具有潜在的免疫激动作用，通过提高中性粒细胞、单核/巨噬细胞的活化、增殖和吞噬功能来增强宿主抗感染的能力。
Meisel等[9]的研究发现，全身感染患者使用GM–CSF后，患者巨噬细胞的免疫功能得到恢复，mHLA–DR表达增加，ICU住院时间、机械通气时间明显缩短，28 d病死率下降。


    2．胸腺肽α1：

    胸腺肽α1能促进树突状细胞的活化、增殖和抗原递呈功能，进而活化T、B淋巴细胞而促进免疫反应。
ETASS研究发现，严重感染患者经胸腺肽α1治疗后HLA–DR水平在第3天、第7天显著高于生理盐水组，且28 d病死率与生理盐水组比呈降低趋势。表明，胸腺肽α1可调节重症感染患者的免疫反应，甚至改善预后。


    3．γ球蛋白：

    重症感染患者血浆γ球蛋白水平低下。De Backer的前瞻性观察性研究显示，感染性休克患者入院时血浆γ球蛋白水平下降，以IgG(≤650 g/L)和IgM(≤40 g/L)降低最为显著，且不会随着感染性休克的纠正而逆转。
低免疫球蛋白血症患者预后差、病死率高。目前2012年拯救脓毒症运动(SSC)指南并未推荐感染性休克患者常规静脉使用免疫球蛋白。因此是否使用γ球蛋白取决于患者的基础免疫状态、基础免疫球蛋白水平等。


    4．其他免疫治疗：

    目前已发现，程序化死亡受体1抑制剂、IL–7、IL–1受体相关激酶4抑制剂、甘露糖结合凝集素等具有免疫调节作用，但由于样本量小或正处于试验阶段，仍需进一步观察。


    5．加强营养支持治疗，改善营养状态：

    目前有关全身感染患者营养支持的研究多集中在感染早期，对PICS应如何进行营养支持的文献报道较少。
荷兰的一项研究提示，富含脂肪、蛋白质肠内营养组的重症感染患者血TNF、IL–6、IL–1水平较对照显著降低，能抑制机体早期的炎症反应[10]。有关PICS患者的营养支持仍需更多的临床研究证实。


    综上所述，PICS是对重症感染患者后期病理生理改变提出的新概念，目前研究甚少，但这一现象在临床普遍存在，严重影响患者预后，不容忽视，PICS的诊断目前尚不完善，治疗仍是目前一大难题，因此还需尽快加以探索。