急性冠脉综合征的抗血小板治疗策略

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和（或）远端血栓栓塞，造成完全或不完全的心肌缺血为特征的一组疾病［1］。

我国2015年流行病学报告显示［2］：我国有2.9亿心血管疾病患者，2014年心血管疾病死亡为城乡居民总死亡原因的首位，农村为44.6%，城市为42.51%，而每年因心血管疾病死亡的患者中，有一半是由ACS所致，ACS病死率高，且发病年龄有年轻化的趋势［3，4］。

根据心电图表现，ACS分为ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型ACS（non-ST segment elevation ACS，NSTE-ACS）［5］。血栓形成和（或）血栓栓塞是导致ACS最主要的病理生理机制。如果形成完全阻塞性血栓将发生STEMI，病变局部以富含纤维蛋白和红细胞的“红血栓”为主。STEMI患者中80%~90%将演变为Q波心肌梗死，需即刻再灌注治疗，给予药物溶栓或急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）［6，7］。如果形成暂时性或不完全性阻塞性血栓，将发生NSTE-ACS，病变局部以富含血小板的“白血栓”为主。NSTEMI患者中80%~90%将演变为非Q波心肌梗死，不需要再灌注治疗，需及时抗栓治疗，同时进行危险分层，确定理想的治疗策略［8，9］。血小板活化是血栓形成和（或）血栓栓塞过程中具有决定性作用的关键环节，大量的研究证明，抗血小板药物的合理使用可以降低ACS患者血栓事件的发生率，改善预后［10，11］。因此，无论采取药物还是介入治疗，抗血小板在ACS的治疗中都占据极为重要的地位。

一、常用抗血小板药物简介

血小板具有黏附、释放、聚集、收缩等多种生理特性，其活化过程非常复杂。抗血小板药物同样种类繁多，其作用受体不同、阻断途径各异、代谢途径不一。临床应用比较普遍的抗血小板药物有环氧酶抑制剂阿司匹林、二磷酸腺苷（adenosinediphosphate，ADP）P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷和替格瑞洛、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI）替罗非班。

阿司匹林是最早开发的抗血小板制剂，也是目前应用最广泛的抗血小板药物，其主要药理作用是通过抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）从而干扰前列腺素的生物合成［12］。阿司匹林不可逆诱导COX-1的529丝氨酸残基乙酰化，使其活性部位的构象发生改变，不能与花生四烯酸结合，从而阻断后续前列环素及血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的合成，最终抑制TXA2诱导的血小板聚集［13，14］。阿司匹林还可通过其他作用抑制血小板，包括通过嗜中性粒细胞抑制血小板及促进一氧化氮合成［15，16］。

ADP受体拮抗剂是可与血小板的ADP受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药物选择性地作用于血小板的ADP受体（P2Y1和P2Y12受体），抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而有效抑制了血小板的聚集和血栓形成。目前应用于我国临床的药物有氯吡格雷和替格瑞洛。

氯吡格雷是噻氯吡啶的乙酸衍生物，为无活性的前体药，在肝脏内转变成活性代谢产物后，其活性硫醇基通过二硫键与P2Y12受体的半胱氨酸残基结合，导致P2Y12受体的不可逆抑制，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内环磷酸腺苷水平，从而发挥抗血小板聚集的作用，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集［17-19］。

替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450（CYP450）2C19基因型的影响［20，21］。与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要价值［22，23］。除抑制P2Y12受体以外，还可通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少MI面积、抑制动脉内膜增生［24-29］。

替罗非班是目前国内唯一上市的GPI，是一种小分子非肽类酪氨酸衍生物，不具有抗原性，通过特异性阻断血小板激活的最后通道GPⅡb/Ⅲa受体而发挥强大的抗血小板聚集作用［30，31］。有效地抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，是目前作用最强、最直接的抗血小板制剂［32，33］。

二、ACS的抗血小板治疗策略

（一）联合、足量用药

阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物，是冠心病抗血小板治疗的基石。大量临床试验和荟萃分析已经证实了其可降低冠心病患者的缺血事件。联合使用多种抗血小板药可通过多途径的共同作用加强抗血小板作用，是目前ACS患者常用的抗血小板治疗策略，其中最常用的方案就是阿司匹林联合一种ADP P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（dual anti-platelet therapy，DAPT）［34］。

氯吡格雷是目前应用最多的P2Y12受体抑制剂，其临床证据也最丰富。CURE研究共入选12 562例NSTE-ACS患者，观察与单用阿司匹林相比，阿司匹林联用氯吡格雷（负荷剂量300mg，继以每天75mg）对终点的不同影响。结果显示，阿司匹林联用氯吡格雷组死亡、MI和卒中发生率明显下降，并且在不同危险分层和亚组患者中获益一致［35］，CURE研究确立了氯吡格雷在NSTE-ACS患者急性期应用的地位。

C0MMIT-CCS2和CLARITY-TIMl 28研究为STEMI患者在急性期DAPT提供了证据。其中，C0MMIT-CCS2研究为在中国进行的一项研究，入选了45 852例发病＜24小时的中国STEMI患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，使全因死亡相对风险减少7%，死亡、再梗死和卒中的复合终点相对风险减少9%，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益，且出血风险增加不明显［36，37］。CLARITY-TIMI-28 Trial研究入选18~75岁的3491例STEMI患者，症状出现＜12小时入院，随机分为氯吡格雷组（负荷剂量300mg，继以每天75mg）或安慰剂组。所有患者同时接受溶栓，联合阿司匹林、肝素治疗。主要终点为梗死相关动脉闭塞以及血管造影前死亡、MI再发。结果提示，氯吡格雷组8天死亡和动脉闭塞事件发生减少36%，30天主要复合终点减少20%，而两组之间出血风险无差异［38］。

然而，氯吡格雷反应性与CYP2C19基因多态性相关，CYP2C19*2或*3是导致功能失活最重要的等位基因［39］。研究显示＞55%的东亚人群中含有多态等位基因（包括纯合子及杂合子），远高于白种人［40］，而含有这些基因型的部分人群对氯吡格雷反应差，心血管事件风险升高，尤其对于行PCI术的患者术后缺血事件发生率显著增加［41-43］。关于中国人群CYP2C19基因与氯吡格雷抵抗（HTPR，亦称为治疗后血小板高反应性）的关系，沈阳军区总医院韩雅玲院士团队于2009—2012年进行了一项前瞻性、大样本、单中心的临床观察研究［44］，对中国人群氯吡格雷相关的基因组学、血小板功能以及临床事件三方面的关系进行了系统性探索研究，共入选置入药物洗脱支架（Drug-eluting stent，DES）的高危ACS患者1016例，并进行了12个月的长期随访，结果显示，中国汉族人群CYP2C19多态等位基因携带者比例达到56.2%，与上述东亚人群报道的比例一致；PCI术后HTPR的发生率为28.3%，CYP2C19慢代谢者（同时携带两个低功能位点，即纯合子多态*2/*2、*2/*3或*3/*3）在人群中出现的比例为13.8%；CYP2C19慢代谢者PCI术后临床缺血事件的发生率显著高于未携带或仅携带一个低功能位点的患者，且术后血小板高反应性与临床缺血事件存在显著相关性。CYP2C19慢代谢合并HTPR的患者1年缺血事件发生率高达29.49%，而非慢代谢同时非HTPR的患者缺血事件发生率仅为2.1%。2010年美国食品药品监督管理局（FDA）增加了关于氯吡格雷使用的黑框警告，指出氯吡格雷代谢不良者不能有效将其转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效显著降低。建议对证实的氯吡格雷代谢不良者，可增加氯吡格雷的剂量或选用其他抗血小板药物。

拟行PCI的ACS患者可使用600mg氯吡格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。沈阳军区总医院韩雅玲院士团队早在2005年发表了一项前瞻性注册研究［45］，对比观察氯吡格雷600mg与300mg负荷剂量预治疗的ACS行冠脉支架术的患者的近期疗效和安全性。结果发现，氯吡格雷600mg组支架内亚急性血栓发生率显著低于300mg组（0 vs 2.6%，P=0.003），300mg组亚急性血栓发生率与服负荷剂量距手术时间＜6小时显著相关（P=0.048）。600mg组死亡、MI和紧急靶血管血运重建联合终点发生率显著低于300mg组（0.95% vs 3.6%，P=0.027），主要及次要出血事件发生率600mg组为1.27%，300mg组为0.97%，差异无统计学意义（P=1.00）。因此，高负荷剂量氯吡格雷预治疗与常规负荷量相比，可显著改善ACS行冠脉支架术患者的近期疗效，且安全性相似。

2010年公布的CURRENT OASIS-7研究进一步验证了上述结论［46］，该研究入选25 086例ACS拟行血管造影患者，随机分为双倍剂量氯吡格雷组（第1天600mg负荷剂量，然后每天150mg，共6天，此后每天75mg维持治疗1个月），标准剂量氯吡格雷组（300mg负荷剂量，此后每75mg维持治疗1个月），比较两种治疗方案的疗效和安全性；同时，以开放标签方式将患者随机分组，给予大剂量阿司匹林（每天300~325mg）或小剂量阿司匹林（每天75~100mg）治疗，比较其疗效和安全性，并进行2×2析因分析。所有患者中共17 263例接受PCI治疗。主要终点事件为30天内的心血管死亡、MI和卒中。无论患者是否接受PCI，高剂量与低剂量阿司匹林组在心血管死亡、MI、卒中复合终点或者支架内血栓的发生率无显著性差异，但高剂量阿司匹林组胃肠道出血风险较高。总体研究人群中双倍剂量和标准剂量氯吡格雷组在主要复合终点事件率未见明显差异，但PCI组的氯吡格雷双倍剂量亚组较标准剂量亚组复合终点事件风险降低15%，这种风险下降主要体现在非致死性心肌梗死事件减少。双倍剂量组发生CURRENT定义的主要或严重出血的风险显著增高，但两组间TIMI定义的大出血、颅内出血或者致命性出血的风险无明显差异。对于接受早期介入治疗的高危患者，双倍剂量氯吡格雷维持1周后减为常规维持剂量的方案显著减少30天内MI和支架内血栓发生率，虽然出血风险可能性高，但不增加颅内或致命性出血。早在CURRENT研究之前，韩雅玲院士团队就开始探讨了中国高危ACS患者增加氯吡格雷维持量的效果和安全性，发现口服双倍氯吡格雷维持量（150mg/d）1个月与标准剂量相比显著提高血小板抑制率，两组间30天主要终点事件率相似，但双倍维持两组显著减少ACS患者PCI后支架内血栓形成［47］。高维持量氯吡格雷服用1个月后，所有患者接受标准剂量氯吡格雷治疗直至术后1年，18个月随访结果发现与标准剂量组相比，高维持量组死亡、心肌梗死和靶血管血运重建的复合终点绝对风险降低7.2%，且不增加出血事件的发生［48］。

纳入7项研究25 383例患者的荟萃分析结果显示，与300mg氯吡格雷负荷量相比，600mg负荷量使ACS患者主要不良心脏事件发生率下降24%，且不增加严重出血风险。900mg负荷量虽显示更强的血小板聚集抑制作用，未增加出血事件，但也未增加临床获益［49］。

（二）应用新型强效抗血小板药物

基于氯吡格雷代谢特点及临床个体差异，在进行以氯吡格雷为主的抗血小板治疗方案调整的同时，新型P2Y12受体抑制剂的研发也应运而生。替格瑞洛在中国的上市，正在改变ACS患者的DAPT药物的选择，携带CYP2C19失活基因等位基因对其无影响［21］。DISPERSE-2为2期临床试验，共入选990例NSTE-ACS患者，受试者给予替格瑞洛90mg或180mg，bid，或氯吡格雷75mg/d。结果显示，替格瑞洛对血小板的抑制作用更快更强，与氯吡格雷有相似的出血率［50］。PLATO为国际3期临床试验［51-53］，旨在验证替格瑞洛+阿司匹林在ACS患者中能否优于传统的氯吡格雷+阿司匹林方案，研究入选了43个国家893个中心的18 624例ACS患者，所有患者中1/3为STEMI患者，2/3为NSTE-ACS患者。入院后所有患者被随机分为两种长期抗血小板治疗方案：替格瑞洛（负荷量180mg，90mg，bid）或氯吡格雷（负荷量300~600mg，75mg，qd），研究采用双盲双模拟方式，共随访6~12个月。研究结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低（9.8% vs 11.7%，P＜0.001）。而且，替格瑞洛可同样显著降低除脑卒中之外的其他次要疗效终点发生率。替格瑞洛组无论是心血管病死率还是总体病死率，均明显低于氯吡格雷组（心血管病死率：4.0% vs 5.1%，P=0.001；总体病死率：4.5% vs 5.9%，P＜0.001）。对于安全性，在PLATO定义的大出血和致死性出血、TIMI大出血、需要输红细胞、致死性出血方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组之间无显著性差异。但替格瑞洛可能导致非CABG相关的大出血增加（4.5% vs 3.8%，P=0.03）。PLATO研究显示替格瑞洛是可显著降低ACS患者病死率的药物，并且在减少心血管事件的同时不伴随大出血增加，在国外和国内许多大的中心已经与阿司匹林联合应用于大多数ACS患者。

北京阜外医院高润霖院士牵头的大禹研究旨在中国ACS人群中评价替格瑞洛的安全性和可耐受性［54］，入选中国21个省104个医疗中心的2004例ACS患者，给予180mg负荷剂量的替格瑞洛，随后给予90mg bid联合阿司匹林（75~100mg/d）。发现对于PLATO试验定义的出血事件，整体大出血发生率为1.3%（27例），威胁生命/致命性大出血发生率为0.8%（17例），大出血和其他出血发生率为0.5%，主要心血管事件发生率为4.2%，其中心血管死亡发生率为2.5%，心肌梗死发生率为0.9%，证实替格瑞洛用于中国ACS患者的安全性和有效性，给中国ACS患者带来更有力的拯救。

韩雅玲院士主持的我国6家医院1 970例真实世界ACS患者应用替格瑞洛的回顾性研究发现，随访2年时的死亡和卒中发生率明显低于PLATO研究中替格瑞洛组患者随访1年时的对应水平（死亡：1.5% vs 4.5%；卒中：0.2% vs 1.5%）［55］。在控制缺血风险的同时，替格瑞洛引起2年出血事件发生率（2.0%）低于PLATO研究中1年大出血（7.9%），以及其中亚洲人群（10.0%）和东亚人群（8.0%）的发生水平，提示替格瑞洛在中国ACS患者中使用是安全的，且能够将远期不良心脑事件的发生风险控制在较低水平。

瑞典的一项前瞻性队列研究共纳入45 073例ACS患者，其中替格瑞洛组11 954例，氯吡格雷组33 119例，主要终点为全因死亡及因MI或卒中再住院发生率，结果发现，替格瑞洛组vs氯吡格雷组2年主要终点发生风险为11.7% vs 22.3%（HR 0.85，95%CI：0.78~0.98），死亡发生风险为5.8% vs 12.9%（HR 0.83，95%CI：0.75~0.92），心肌梗死发生风险为6.1% vs 10.8%（HR 0.89，95%CI：0.78~1.01）［56］，说明真实世界中ACS患者应用替格瑞洛与氯吡格雷相比，死亡、MI和卒中的发生风险低。

（三）DAPT应用时程的合理选择

DES虽然能降低支架置入术后再狭窄的发生率，但由于药物及涂层本身同时抑制了支架表面的内皮化，从而增加了支架置入术后晚期血栓形成的风险。因此，DES术后常规需要DAPT［57］。但长期强化抗血小板治疗不仅会增加出血风险，而且会显著增加治疗费用［58］。目前，ACS患者PCI后DAPT应用时程是心血管领域讨论的热点问题。

DES术后DAPT的应用时间取决于多种因素，但大致可分为两大方面，即患者因素和医方因素。患者方面的因素包括是否有高血栓风险（ACS患者、存在高凝状态患者、糖尿病患者及相关复杂病变特征等）或高出血风险；而医方因素则包括选用支架的种类、手术的复杂程度、PCI干预的部位、术者的经验以及DAPT的药物特性和应用时程等。荟萃分析表明，ACS、冠状动脉病变程度、开口病变或分叉病变、糖尿病、吸烟、置入支架的数目、直径及长度是支架内血栓的独立危险因素［59，60］。因此，在综合评估和平衡患者的缺血/出血风险后，才能确定DES术后DAPT时间。

目前国内外大多数指南均推荐ACS患者、尤其DES置入术后患者的DAPT时程应至少达到12个月［6，61，62］，但尚有学者支持延长或缩短DAPT时程以实现患者的更多获益。支持延长DAPT时程者鉴于ACS的病理生理机制和PCI后内皮修复特点，认为罪犯血管和（或）非罪犯血管动脉粥样硬化的不断演进和内皮修复的相对迟缓导致ACS患者面临长期主要不良心脑血管事件风险，因此DAPT应持续≥12个月，证据支持包括DES-LATE、PEGASUS-TIMI 54、DAPT等研究［63-65］；支持缩短DAPT时程者主要考虑减少患者的出血等不良事件风险，新一代DES诱发支架血栓的机率下降，并考虑到新型口服抗血小板药物的强效抑制血小板作用，认为DAPT时程可≤12个月，证据来源包括PRODIGY、ITALIC、I LOVE IT 2等研究［66-68］。

DAPT研究旨在评价DES置入的患者在接受DAPT（阿司匹林+噻吩吡啶类药物氯吡格雷或普拉格雷）12个月后，在阿司匹林基础上随机接受噻吩吡啶类药物或安慰剂治疗18个月的疗效及安全性［65］。对9961例患者进行的分析提示，与安慰剂组相比，噻吩吡啶类药物组患者支架内血栓发生率（0.4% vs 1.4%，P＜0.001）、主要不良心脑血管事件发生率（4.3% vs 5.9%，P＜0.001）、MI发生率（2.1% vs 4.1%，P＜0.001）均降低，而全因死亡（2.1% vs 1.5%，P=0.05）和中重度出血风险（2.5% vs 1.6%，P=0.001）增高。基于DAPT队列研究分析Yeh教授提出了DAPT风险评分，用于识别PCI后长期DAPT可能获益的人群［69］。对于PCI后1年内未发生过严重出血或缺血事件的患者，DAPT评分＜2分提示长期双抗治疗的出血风险可能超过缺血获益，DAPT评分≥2分提示长期双抗治疗的缺血获益可能超过出血风险。DAPT评分能够更准确地识别偏向缺血获益或出血风险的患者。评分较低者延长噻吩吡啶治疗时发生出血的风险是预防支架血栓或MI获益的2.5倍；评分较高者延长治疗时的MI获益是出血风险的8倍。但是，临床上在确定抗血小板治疗策略时，不仅要考虑患者的风险分层，还要多方面地考虑其他因素而给予个体化的治疗。DAPT研究中包含了许多应用第一代DES的患者，且P2Y12受体拮抗剂全部使用氯吡格雷，从当代DES置入后抗栓实践的视角出发，有一定的局限性。

PEGASUS-TIMI 54试验入选了31个国家1145个中心21 162例既往1~3年内有心肌梗死病史的稳定型冠心病患者，随机分入替格瑞洛60mg bid+阿司匹林、替格瑞洛90mg bid+阿司匹林和安慰剂+阿司匹林3个组，评估阿司匹林基础上加用替格瑞洛，并延长治疗（12~24个月）是否能减少主要不良心血管事件发生率。研究发现：主要终点（心血管死亡、MI或卒中的复合终点）发生率在90mg替格瑞洛组为7.85%，60mg组为7.77%，安慰剂组为9.04%（90mg组vs安慰剂组，P=0.008；60mg替格瑞洛vs安慰剂组，P=0.004）。TIMI主要出血在替格瑞洛组高于安慰剂组（90mg组2.6%，60mg组2.3%，安慰剂组1.06%；90mg组vs安慰剂组P＜0.001；60mg组vs安慰剂组P＜0.001）；非致死性颅内出血或致死性出血三组间无差异（90mg组，60mg组，安慰剂组分别为0.63%，0.71%，0.60%）［64，70］。因此，有既往MI病史等高危因素的稳定型冠心病患者3年长期服用替格瑞洛是安全有效的，两种剂量的替格瑞洛总体有效性相似，但60mg组出血和其他副作用较小。

新近研究支持第二代DES置入术后DAPT时间可能缩短。ITALIC试验采用第二代DES（Xience V）对DAPT时程进行研究，共入选2031例患者，随机对照6个月及24个月DAPT的临床效果［67］。结果表明，即使是ACS患者，无论在缺血事件还是出血事件方面，6个月的DAPT均与24个月的DAPT差异无统计学意义。SECURITY试验对置入了第二代DES的1399例稳定型或不稳定型心绞痛患者进行研究，对比6个月与12个月DAPT的临床终点。结果亦表明，6个月的DAPT疗效不劣于12个月的DAPT。韩雅玲院士主持开展的I LOVE IT2研究，共入选2737例符合冠状动脉DES置入术标准的接近临床实践“真实事件”的冠心病患者，接受新型生物可降解聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素洗脱支架（BP-SES）或永久性聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素洗脱支架（DP-SES）治疗。结果表明［68］：经过18个月临床随访，BP-SES患者接受6个月DAPT的净不良心脑血管事件（7.8%和7.3%，P=0.60）和靶血管失败（7.5%和6.3%，P=0.32）发生率均不劣于12个月DAPT，说明对置入BP-SES的患者而言，服用6个月双抗的疗效与12个月相当，且更具安全性。I LOVE IT2研究在涂层可降解支架领域积累了国人数据，取得了令人鼓舞的结果，对不能耐受长期DAPT的患者提供了一种安全有效的治疗选择。

对14个临床试验69 644例患者的荟萃分析表明，与单用阿司匹林或氯吡格雷相比，DAPT应用超过6个月并不能降低全因死亡率、心血管死亡及非心血管死亡风险［71］。对多项大规模研究进行的汇总分析显示，与12~24个月的DAPT相比，3~6个月的DAPT虽未降低出血风险，亦未增加缺血风险［72］。对PRODIGY、EXCELLENT、RESET、OPTIMIZE等4个随机对照试验的荟萃分析表明，与12个月以上的DAPT相比，6个月的DAPT并未增加全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、卒中及支架内血栓风险，但显著降低出血风险［73，74］。Zhang等荟萃分析也表明，DES术后6~12个月的DAPT可能是最合适的［75］。Park等对ZEST-LATE和REAL-LATE试验进行的汇总分析表明，对于服用双联抗血小板药物已达到12个月，且在12个月内未发生任何不良心血管事件的患者，继续服用双联抗血小板药物不但不能降低支架内血栓的发生风险，反而使心源性死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件风险呈增加趋势（HR 1.84，P=0.06）［63］。

现有的关于DES术后DAPT时程的研究都包含有50%以上的ACS患者。如在I LOVE IT 2研究中，ACS患者占79.6%［68］；在Park等研究中（ZEST-LATE和REAL-LATE汇总分析），ACS患者约占60%［63］；PRODIGY 试验中，ACS患者约占75%［66］；RESET研究中，ACS患者约占55%［76］；EXCELLENT试验中，ACS患者也占到50%左右［77］；DAPT试验中，ACS患者占42.7%［65］；OPTIMIZE试验中，ACS患者约占32%［78］；SECURITY试验中，ACS患者为38.4%［79］。而来自上述研究的结果表明，6~12个月的DAPT是可行的，对于第一代DES，术后12个月的DAPT是必要且适宜的，而对于第二代DES，6个月甚至更短疗程的DAPT可能就已经足够。

三、指南对ACS患者抗血小板治疗的推荐

（一）2011年美国PCI指南［62］

口服抗血小板药物：在急诊PCI之前或当时应尽快给予负荷量P2Y12受体拮抗剂（Ⅰ，A），可选用氯吡格雷600mg（ACS和非ACS患者）（Ⅰ，B）、普拉格雷60mg（ACS患者）（Ⅰ，B）或替格瑞洛180mg（ACS患者）（Ⅰ，B）；若STEMI患者溶栓后准备行PCI治疗，在溶栓后24小时内应服用300mg的负荷量氯吡格雷，如果在溶栓治疗24小时后则应服用600mg负荷量氯吡格雷（Ⅰ，C）；急诊PCI期间置入支架（裸金属支架或DES）的ACS患者，应至少接受P2Y12受体拮抗剂治疗12个月，可选择应用氯吡格雷75mg，每日1次；或普拉格雷10mg，每日1次；或替格瑞洛90mg，每日2次（Ⅰ，B）；支架置入后如果出血风险大于P2Y12受体拮抗剂推荐治疗时间的预期获益，提前停用P2Y12受体拮抗剂治疗是合理的（Ⅱa，C）。

静脉抗血小板药物：对于STEMI患者，应用普通肝素的直接PCI，无论患者是否提前应用氯吡格雷，都应给予GPI（阿昔单抗、双倍剂量依替非巴肽、高剂量替罗非班），未提前应用氯吡格雷者给予GPI（Ⅱa，A），已提前应用氯吡格雷者给予GPI （Ⅱa，C）；进入导管室之前（救护车或急诊室）静脉使用GPI是无益的（Ⅱ，B）。对于NSTE-ACS患者，高危NSTE-ACS患者（肌钙蛋白水平升高）未应用比伐芦定且氯吡格雷预处理不充分时，应用普通肝素抗凝的PCI术中给予GPI（阿昔单抗、双倍剂量依替非巴肽、高剂量替罗非班）是有用的（Ⅰ，A），高危NSTE-ACS患者（肌钙蛋白水平升高） PCI术中应用普通肝素抗凝且术前氯吡格雷充分预处理，PCI术中给予GPI（阿昔单抗、双倍剂量依替非巴肽、高剂量弹丸注射替罗非班）是合理的（Ⅱa，B）。

（二）2014年欧洲心肌血运重建指南［61］

对于NSTE-ACS拟行PCI治疗患者，推荐所有无阿司匹林禁忌证患者服用阿司匹林起始负荷剂量为150~300mg（静注80~150mg），并长期75~100mg维持（Ⅰ，A）；推荐阿司匹林基础上增加一种P2Y12抑制剂，并维持12个月，除非存在禁忌证（如高出血风险等）（Ⅰ，A），选择包括：普拉格雷（60mg负荷剂量，10mg，每日1次维持量）用于已知冠状动脉解剖情况且准备行PCI的无普拉格雷禁忌证患者（Ⅰ，B），替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg，每日2次维持量）用于中高危缺血风险，无替格瑞洛禁忌证患者（与最初治疗方案无关）（Ⅰ，B），氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg，每日1次维持量）只在没有普拉格雷或替格瑞洛供货，或这两种药物存在禁忌的情况下使用（Ⅰ，B）；紧急情况或发生血栓栓塞并发症时应考虑使用GPI（Ⅱa，C）；不推荐术前使用GPI（Ⅲ，A）。

对于STEMI拟行PCI治疗患者，推荐所有无阿司匹林禁忌证患者服用阿司匹林起始负荷剂量150~300 mg（静注80~150mg），并长期75~100mg维持（Ⅰ，A）；推荐阿司匹林基础上增加一种P2Y12抑制剂，并维持12个月，除非存在禁忌证（如高出血风险等）（Ⅰ，A），选择包括：普拉格雷（60mg负荷剂量，10mg，每日1次维持量），无禁忌证情况下（Ⅰ，B），替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg，每日2次维持量），无禁忌证情况下（Ⅰ，B），氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg，每日1次维持量）只在没有普拉格雷或替格瑞洛供货，或这两种药物存在禁忌的情况下使用（Ⅰ，B）；推荐首次就诊给予P2Y12抑制剂（Ⅰ，B）；紧急情况、或有无复流证据或发生血栓栓塞并发症时应考虑使用GPI（Ⅱa，C）；拟行直接PCI的高危患者可考虑转运途中使用GPI（Ⅱb，B）。

（三）2016年美国冠心病患者双抗疗程指南［80］

ACS患者PCI术后DAPT疗程推荐：对于BMS或DES置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）治疗应至少12个月（Ⅰ，B）；接受DAPT的患者，推荐阿司匹林剂量为81mg/d（75~100mg/d）（Ⅰ，B）；对于冠状动脉支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12受体拮抗剂维持治疗中，替格瑞洛优选于氯吡格雷是合理的（Ⅱa，B）；冠状动脉支架置入后接受DAPT的ACS患者中，对于出血并发症非高危者和无卒中/TIA病史者，P2Y12受体拮抗剂维持治疗中，普拉格雷优选于氯吡格雷是合理的（Ⅱa，B）；冠状动脉支架置入术后的ACS患者中，对于DAPT耐受、无出血并发症者及非出血高危者（如既往DAPT时出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗），继续DAPT（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）超过12个月是合理的（Ⅱb，A）；DES置入后接受DAPT的ACS患者中出血高危者（如接受口服抗凝药物治疗），发生严重出血并发症（如颅内大手术）或显性出血风险很高，P2Y12受体拮抗剂治疗6个月后停药是合理的（Ⅱb，C）。

单纯药物治疗ACS患者的DAPT疗程推荐：单纯药物治疗（无血运重建或溶栓）ACS患者接受DAPT，P2Y12受体拮抗剂（无论是氯吡格雷还是替格瑞洛）应持续至少12个月（Ⅰ，B）；接受DAPT的患者，推荐阿司匹林剂量为81mg/d（75~100mg/d）（Ⅰ，B）；单纯药物治疗（无血运重建或溶栓）ACS患者接受DAPT，P2Y12受体拮抗剂维持治疗中，替格瑞洛优先于氯吡格雷是合理的（Ⅱa，B）；单纯药物治疗（无血运重建或溶栓）ACS患者中，对于DAPT耐受无出血并发症者以及非出血高危者（如既往DAPT时出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗），继续DAPT超过12个月是合理的（Ⅱb，A）。

接受溶栓治疗STEMI患者的DAPT疗程推荐：溶栓治疗后接受DAPT的STEMI患者中，P2Y12受体拮抗剂治疗（氯吡格雷）应持续至少14天（Ⅰ，A），理想情况下应至少12个月（Ⅰ，C）；接受DAPT的患者，推荐阿司匹林剂量为81mg/d（75~100mg/d）（Ⅰ，B）；溶栓治疗的STEMI患者中，对于DAPT耐受、无出血并发症者以及非出血高危者（如既往DAPT时有出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗），继续DAPT超过12个月是合理的（Ⅱb，A）。

（四）2016年中国PCI指南［6］

对于NSTE-ACS患者，所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服剂量100~300mg，并长期100mg/d维持（Ⅰ，A）；在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月（Ⅰ，A），除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括：替格瑞洛：负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/天。所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服氯吡格雷）的患者，建议首选替格瑞洛（Ⅰ，B），氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/天，用于无禁忌证或需要长期口服抗凝药治疗的患者（Ⅰ，B）；需早期行PCI治疗时，首选替格瑞洛、次选氯吡格雷（Ⅱa，B）；对缺血风险高、出血风险低的患者，可考虑在阿司匹林基础上加用P2Y12受体拮抗剂治疗＞1年（Ⅱb，A）；紧急情况或发生血栓并发症时考虑使用GPI（Ⅱa，C）；未知冠状动脉病变的患者，不推荐行GPI预处理（Ⅲ，A）。

对于STEMI患者，所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服剂量100~300mg，并长期100mg/d维持（Ⅰ，A）；在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月（Ⅰ，A），除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括：替格瑞洛：无禁忌证患者给予负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/天（Ⅰ，B），氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/天。用于无替格瑞洛供货或存在替格瑞洛禁忌者（Ⅰ，B）；首次就诊时给予P2Y12受体拮抗剂（Ⅰ，B）；紧急情况、存在无复流证据或发生血栓并发症时使用GPI（Ⅱa，C）；转运行直接PCI治疗的高危患者可于PCI之前使用GPI（Ⅱb，B）。

综上所述，抗血小板治疗是ACS患者预防支架内血栓形成、降低主要不良心脑血管事件的基石。DAPT时程和强度的选择对患者的最终获益至关重要，但该获益又可能被并存的出血风险等副作用抵消。目前为止，学界对于抗血小板治疗的药物遴选、治疗时程和应用剂量等问题仍存在争议。由于现有临床证据结论不一致，研究人群差异较大，且支架类型、用药时间及剂量等亦存在差异，因此，个体化、动态调整的方案可能是未来抗血小板治疗选择的方向。对于低危患者（如简单病变、简单PCI操作）可给予常规抗血小板治疗；如患者存在较多冠心病危险因素，在抗血小板治疗过程中有重复血栓事件发生，病变涉及左主干或为多支、钙化、弥漫性长病变，或拟采用多支架、复杂介入治疗技术等有高危血栓事件发生风险者，应采取更加积极、长期的DAPT策略；如存在实验室抗血小板药物抵抗，则应增加抗血小板药物剂量，换用或联合应用作用机制不同的抗血小板药物等。另外，新型抗血小板药物以及新型介入器材或材料（可降解涂层、可降解支架）的研发及应用亦有助于未来支架内血栓的防治。

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参考材料

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：韩雅玲，程院院士，沈阳军区总医院副院长兼全军心血管病研究所所长；李洋

多谢

学习了～～

zclcoc 发表于 2017-4-14  14:29
学习了～～

学习了，谢谢

zclcoc 发表于 2017-4-14  14:29
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