抗心肌缺血的药物治疗

抗心肌缺血的药物治疗，应一方面针对增加心肌供氧，另一方面针对降低心肌耗氧量，从而恢复心肌耗氧与供氧的平衡，有效缓解心绞痛或无症状心肌缺血。前者主要依靠扩张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛、促进侧支循环等增加心肌供血使供氧量上升，后者主要依靠减慢心率、降低心肌收缩性、舒张小动脉降低血压使后负荷下降、舒张静脉减少回心血量使前负荷下降、降低心室壁肌张力等使耗氧量下降。

1 硝酸酯类药物

硝酸酯类及亚硝酸酯类是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，自1879年首次报道硝酸甘油有效治疗心绞痛以来，长盛不衰，迄今仍是抗心肌缺血最有效的药物。

1.1 硝酸酯类药物的作用机制

上世纪八十年代人们逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性NO供体，无论内皮细胞结构和（或）功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。内皮功能失调时，内源性NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多且活性异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。

硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C，抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2+释放，增加细胞内Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张。血小板内cGMP浓度增加，Ca2+水平的降低，抑制血小板的聚集反应，还具有抗血栓作用。

硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减小，舒张末期压力以及心室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏出量下降，心肌氧需求量减少；中等剂量时，主要舒张冠状动脉的大、中传输动脉，使其阻力下降；高剂量时，则外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低心肌氧需求量，但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。

传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降。近年愈来愈多的证据表明其对冠状动脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中发挥着重要作用。硝酸酯在冠状动脉循环局部除舒张心外膜大的传输动脉外，还有助于预防或逆转冠状动脉痉挛，舒张侧支循环动脉，使侧支循环血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉。硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧支动脉，而对微动脉不产生舒张效应，在治疗冠心病时可有效避免“冠状动脉窃血”现象的发生，这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁等明显不同。

1.2 临床常用的硝酸酯类药物

硝酸甘油是三硝基的硝酸酯，性质不稳定，易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度＜10％，不适宜口服，常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。由于其半衰期仅数分钟，因此常用于急救，而静脉持续应用后也容易产生耐药性。由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失40％~50％，因而，临床静脉滴注时应选用特殊的非吸附型输液器。

二硝基的硝酸酯类1947年问世后，临床广为使用，口服剂型的生物利用度仍较低（约20％~25％），半衰期50~60min，静脉制剂在临床仍应用较广。

单硝基的硝酸酯类1978年始应用于临床，由于其口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4~5h，因此一般情况下毋需使用静脉制剂。研究表明，静脉滴注单硝酸异山梨酯后，起效、达峰、达稳态的血药浓度时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂；若采用弹丸式静脉推注的方法，可使作用时间明显加快，但将造成给药初期血流动力学的急剧变化，以及难以预计的后期药物蓄积效应，为临床治疗带来极大的不确定性，因此临床应用中不应以弹丸式静脉推注任何硝酸酯制剂。因此，静脉单硝酸异山梨酯在临床应用中缺乏合理性，应予以摒弃，欧美国家亦无此静脉剂型用于临床。

尼可地尔（Nicorandil）化学名硝酸乙氧烟酰胺，是由N-2（2-羟乙基）烟酰胺维生素和有机硝酸酯的部分结构连接而成的化合物，也是一种ATP敏感性钾通道开放剂。与硝酸酯一样，尼可地尔通过激活鸟苷酸环化酶，从而导致细胞内cGMP升高和细胞内钙的降低，引起血管平滑肌松弛。作为一种钾通道开放剂，尼可地尔增加钾离子从细胞内的流出，静息膜电位负值增大，动作电位缩短，钙内流减少，细胞内钙水平下降，导致血管平滑肌松弛和血管舒张（间接的钙通道阻断作用），减少ATP的消耗。尼可地尔口服吸收快而完全，生物利用度75%，服药后0.5～1h血药浓度达峰值，半衰期约为1h，有效作用时间约为12h。在体内经水解脱去硝基，主要从肾脏排泄。老年人和患有慢性肝病和肾损害的患者无需调整剂量。禁用于心源性休克，伴有低充盈压的左心室衰竭，低血压和特异性体质的患者。

1.3 硝酸酯耐药性的预防方法

硝酸酯的耐药性发生迅速，发生率高，明显限制其治疗效应。任何剂型的硝酸酯若使用不正确，连续用药24h以上均可出现耐药。但其确切的发生机制仍未完全清楚。

临床上预防硝酸酯耐药最可靠和使用最普遍的方法是通过间断或偏心的给药模式，在24h中至少有10h无（或低）硝酸酯浓度期。如应用硝酸甘油皮贴10~14h后应撤除，口服普通平片的二硝基或单硝基异山梨酯时，两次给药的间隔为6~8h，缓释剂型则以每日给药一次为宜。

但应注意无（或低）硝酸酯浓度期由于丧失了应有的保护作用，甚至出现血管反跳效应，致心肌缺血发生频率增加和（或）程度加重，甚至发生心肌梗死和死亡。因而，预防血管反跳效应的有效方法是在无硝酸酯浓度期合并使用β受体阻滞剂，或（和）加用ACEI，缺血或心绞痛发作时亦可临时舌下含服硝酸甘油或消心痛。

1.4 硝酸酯类的临床应用

欧美指南均对硝酸酯类的应用做出规范。在急性冠状动脉综合征急性期，对无禁忌证的进行性缺血患者，可立即舌下含服硝酸甘油0.4mg，之后每隔5min可追加，最多3次，同时评估静脉应用硝酸甘油的必要性。在最初48h内，对缺血持续存在、高血压和肺水肿患者可考虑静脉滴注硝酸甘油，起始剂量5~10mg/min（非吸附性输液器），每3~5min递增剂量一次，5~20mg/（min•次），剂量上限一般不超过200mg/min。硝酸酯禁用于收缩压＜90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg或以上，而心率＜50次/min或＞100次/min者，以及右心室梗死者。临床若需连续用药24h以上，应采取小剂量间断给药方式，以达到血药浓度的偏心分布。若患者的缺血症状或体征消失，12~24h后应逐步减量，直至停用静脉制剂，改为口服。

尽管GISSI-3和ISIS-4研究显示在急性冠状动脉综合征急性期使用硝酸酯不能降低患者的病死率，但由于这两项研究的受试者在院前以及对照组使用非研究用的活性硝酸酯比例高达约60％，削弱了统计学差异效能，因此硝酸酯仍是目前急性冠状动脉综合征抗缺血治疗的重要药物之一。

2 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂通过减慢心率、降低心肌收缩性等使心肌耗氧量下降，能使心绞痛发作次数减少、硝酸甘油用量减少，并增加运动耐量，改善缺血心电图的变化，尤其是有抗心律失常、抗心肌重构作用，可改善预后。

2009年我国发布的《β受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识》对β受体阻滞剂的临床应用做了明确阐述：在急性心肌梗死患者中β受体阻滞剂可缩小梗死范围，降低猝死率，长期应用可改善预后，提高患者生存率。ISIS1和MIAMI及其他几项重要研究均证实了上述益处。COMMIT/CCS-2研究结果为β受体阻滞剂用于中国冠心病患者提供了重要临床证据。口服β受体阻滞剂适用于所有无禁忌证的急性冠状动脉综合征患者，急性期后仍应长期使用。静脉制剂适用于较紧急或严重状况。

对于围手术期心肌缺血的患者，β受体阻滞剂可预防缺血性事件的发生。但在应用β受体阻滞剂治疗前，应综合评估患者及手术的相关风险，充分考虑每个患者的风险/获益。

3 钙拮抗剂

钙拮抗剂通过舒张大输送血管和小阻力血管、阻止钙离子内流，降低心肌收缩力，降低氧耗，保护缺血心肌，逆转心肌肥厚，抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集等，治疗各型心绞痛和无症状心肌缺血，对变异性心绞痛或以冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂是一线药物。

上世纪九十年代某些短效钙拮抗剂的阴性结果使钙拮抗剂在急性冠状动脉综合征中的应用大幅减少。嗣后的ACTION研究表明，硝苯地平控释片组新发生的心力衰竭、冠状动脉造影和冠状动脉搭桥手术均低于安慰剂对照组，并未增加冠心病患者的总死亡率，对心肌梗死发生率亦无不良影响。CAMELOT研究结果表明，安慰剂组、氨氯地平组和依那普利组一级终点事件的发生率分别为23.1％、16.6％和20.2％，与安慰剂组相比，氨氯地平组心绞痛患者冠状动脉血运重建和住院的比率显著降低。考虑到冠心病患者大多合并高血压，且在冠状动脉狭窄基础上容易发生痉挛，因此，长效钙拮抗剂对于扩张冠状动脉、平稳降压、防治痉挛均可作为首选。

4 心肌代谢药物

心肌代谢药物通过抑制脂肪酸的摄取和（或）氧化，增加葡萄糖的氧化代谢，保护冬眠心肌发挥抗心肌缺血的作用。常用的心肌代谢药物有曲美他嗪、雷诺嗪等。

曲美他嗪的药理作用是抑制脂肪酸氧化和间接刺激葡萄糖氧化，保存缺血细胞内的能量代谢，减少心肌细胞的凋亡和坏死。国内外多个临床试验表明曲美他嗪可减少心绞痛发作的频率和硝酸酯类药物的用量，改善心肌梗死患者的运动耐量和运动试验中ST段压低的程度。在2006年ESC指南和2007我国专家共识中均为Ⅱ类推荐（证据等级为B级）。关于其大剂量、长期使用的安全性尚需进一步临床试验证实。

雷诺嗪是治疗心绞痛的二线药物，作用机制与曲美他嗪类似。MARISA和CARISA研究表明，雷诺嗪可延缓心绞痛的发生和减轻ST段压低的程度，延长运动试验的持续时间，减少每周心绞痛的发作次数和硝酸甘油用量，且无论单用还是联用常规抗心绞痛药物均具有明显的抗心绞痛作用。MER-LIN-TIMI36研究表明雷诺嗪对非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者短期和长期治疗的安全性和有效性，以及在所有急性冠状动脉综合征导致心绞痛患者中的有效性。但其长期应用的安全性仍有待于进一步研究证实。

左旋肉毒碱（L-carnitine）是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素，又称为维生素BT。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。左旋肉毒碱参与转运长链脂肪酸到线粒体内进行氧化代谢，也可与丙酮酸代谢产物乙酰基结合进行氧化代谢，促进丙酮酸代谢与葡萄糖的氧化及利用，降低耗氧量，有助于缓解心肌缺氧。此外，左旋肉毒碱还可增加缺血心肌对葡萄糖的利用，包括糖酵解和糖氧化。有关左旋肉毒碱的抗心肌缺血作用仍有待于进一步研究证实。

5 伊伐布雷定

盐酸伊伐布雷定（IvabradineHCl）是第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，其单纯减缓心率的作用是近20年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。If是一种当达到起搏电压时由负电压和细胞内cAMP激活的内向电流。伊伐布雷定可选择性特异性抑制If电流（控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率），对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用，从而降低静息及运动时的心率，呈显著的剂量依赖性减慢心率作用，并可显著减少心率-收缩压乘积，使心肌耗氧量减少。

对3222例慢性稳定型心绞痛患者进行的4项随机双盲对照研究（2项安慰剂对照、1项阿替洛尔对照和1项氨氯地平对照），采用标准的运动耐受性测试，结果表明伊伐布雷定每次5或7.5mg，2次/d，可使心绞痛发作显著减少。治疗1年后，713例患者心率持续减慢，撤药后未出现反跳，且未观察到对糖、脂代谢有不良影响。与最常用的心绞痛治疗药物β受体阻滞剂不同，其不影响性欲，不会引起呼吸道高反应性或痉挛、房室传导阻滞等不良反应或反跳现象。

纳入1万余例左心室射血分数（LVEF）＜40%患者的BEAUTIFUL研究（随机双盲、安慰剂对照）中，5479例接受伊伐布雷定治疗，亚组分析结果表明，基线心率≤70次/min的患者在接受冠心病最佳治疗的基础上，加用伊伐布雷定可显著降低致死率、非致死性心肌梗死入院率、冠状动脉血运重建率。

6 结语

近年来对心肌缺血机制的研究业已深入到细胞、分子和基因水平。新的药物靶点的发现，如寡义核苷酸药物、miRNA抑制剂等，为抗心肌缺血药物的开发提供了新的思路。最新研究表明，冠心病的发病风险与一种炎症酶脂蛋白-相关磷脂酶A2（LP-PLA2）的活性和浓度高度相关，目前正在研发中的抗动脉粥样硬化新药Daraladip以此作为作用靶点。展望未来，应结合分子生物学的发展开发更多高效低毒的药物。

来源：心电与循环2013年第32卷第5期

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