专访|他汀不良反应处理经验谈

我们知道，降胆固醇治疗，特别是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗，已成为防治心血管疾病的基石，他汀类药物则被认为是降胆固醇治疗的基础性用药。在临床实践中，经过十余年的宣传教育，他汀的使用在不断增加。

不过，由于他汀类药物的一些不良反应，如对肝脏和肌肉的影响，导致一些医生和患者不愿使用这类药物。为进一步澄清他汀类药物的安全性问题，近日，"心在线"特别邀请北京大学第一医院刘梅林教授，请刘教授结合自己的临床经验，对他汀使用过程中的不良反应处理、注意事项予以详细讲解，为临床医生提供借鉴。

采访专家

简 介

刘梅林教授

现任北京大学第一医院老年内科主任，兼任中国医师协会心血管内科医师分会副会长，中华医学会心血管病学分会副秘书长，中国老年学学会心脑血管专业委员会副主任委员、总干事，北京医学会心血管病专业委员会副主任委员；担任中国老年学学会理事，中国高血压联盟理事，《中华心血管病杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中华老年心脑血管病杂志》、《临床心血管病杂志》等编委。

第一部分：他汀与肝酶异常

心在线：他汀治疗过程中肝酶异常的发生率有多高？什么时候给予干预？

刘梅林：

在他汀治疗过程中，患者可能会出现肝酶异常，根据统计，在普通人群中，肝酶异常的发生率在0.5%~2%之间，比较低。尽管发生率低，但临床医生和患者还是比较担心。

目前临床上评估肝酶的主要指标是丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）。近些年，一些专家认为，胆红素也应作为评估他汀肝脏安全性的一种指标。

在使用他汀时，肝酶水平升高至正常上限的3倍以上，应停用他汀并密切观察。

心在线：什么原因导致我国的很多医生和患者不愿使用他汀类药物？

刘梅林：

由于我国的肝炎患者和乙肝病毒携带者远远多于西方国家，所以，对肝酶异常患者的观察更为密切。在这种情况下，个人认为，确实需要加强对肝酶的关注。从共识的角度看，也强调使用他汀时关注肝酶的变化。

但是，在临床工作中，有些患者的肝酶正常，也不敢使用他汀，或者在使用他汀的同时，加用保肝药物。有些患者的肝酶升高不到正常上限的3倍，就减量或停药，或加用保肝药物。这些观念并不正确，需要调整。对于3倍以内的肝酶异常，可减少他汀剂量或换用其他低剂量他汀，并监测肝酶变化。

如果肝酶水平超过正常上限的3倍，需要进行相应的处理，应停用他汀，可加用保肝药物药，并密切观察。在肝酶恢复正常之后，再权衡他汀治疗的利弊，决定是否继续使用，可换用不同他汀。有的患者在经过减量、换药之后，肝酶就可以恢复正常，这是获益超过风险的人群，应积极使用他汀。

心在线：哪些因素可能影响肝酶异常的发生？

刘梅林：

患者本身有活动性肝病或失代偿性肝硬变，不应使用他汀。但是，对于非酒精性脂肪性肝病患者，如生活方式治疗后血脂不达标，需要使用他汀类药物。在使用他汀的初期，患者可能出现肝酶波动。若肝酶不超过正常上限的3倍，可降低他汀剂量或换用不同他汀，并继续观察，经过一段时间，多数患者的肝酶可能会恢复至正常范围。在观察过程中，如果肝酶进行性升高，超过3倍以上，这时需要按照指南进行处理。

不同的他汀对肝脏的影响也不相同，要考虑联合用药的影响。辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀经细胞色素P450 3A4代谢，联合使用同一代谢途径的药物可能增加他汀不良反应的发生几率，或降低疗效。

他汀对肝酶的影响与他汀剂量有关。在使用大剂量他汀或联合用药时更容易出现。使用小剂量他汀，出现肝酶异常的几率很低。

心在线：在使用他汀过程中，如何监测肝酶？

刘梅林：

他汀相关的肝损害，在开始用药的3个月内较为常见。在3个月之后，如果没有其他的特殊诱因，出现肝酶异常的情况相对较少。现在一般要求，在使用他汀后1~3个月内监测肝酶，6个月后复查。在这期间，如果患者出现肝脏功能相关的一些症状，可以随时复查。

不过，肝酶升高，即使超过正常上限的3倍，由他汀导致的急性肝衰竭或不可逆性肝损害也很少见。肝酶异常发生后，停药、加用保肝药物，患者的肝功能一般是可逆的。

需要强调的是，根据现有的临床证据，他汀对绝大多数患者是安全的。服用他汀并不意味着一定会有肝酶异常，肝酶异常也不意味着以后不能使用他汀。

第二部分：他汀与肌损害

心在线：至于他汀对肌肉的影响，具体情况是怎样的？

刘梅林：

如同对肝酶的担忧，对肌损害的担心，是影响他汀使用的另一个因素。2001年的西立伐他汀事件，一年之内，几十例患者因横纹肌溶解导致急性肾功能衰竭而死亡，致使西立伐他汀撤市。大家对这次惨痛事件仍记忆犹新。在此之后，临床医生在工作中更为密切地观察他汀致肌损害的情况，也非常担心此类不良反应。

单从他汀相关的肌肉症状来说，发生率波动范围较大，老年人中相对多见，在0.3%~13%之间。但是，横纹肌溶解的发生率非常低，经常是以百万级的处方来统计。肌病发生率也在万分之几至千分之二之间，不是很常见。

心在线：使用他汀时，是否有哪些患者相对容易出现肌损害？

刘梅林：

一些老年患者、瘦小女性、营养状况不良或合并多种疾病、使用多种药物的患者，更容易出现肌损害。对这样的患者，使用他汀应该从小剂量开始，有观察的过程，并权衡获益和风险，争取获益最大化。

有些老年人本身合并骨关节病、肌肉系统疾病，也容易出现肌肉相关症状。这时，需要鉴别诊断。需要临床医生根据具体情况去判断是否属于他汀引起的不良反应，进而决定进一步的处理。

另外，甲状腺疾病、慢性感染、创伤患者，或者剧烈运动，也可能引起肌酶升高。

心在线：出现他汀相关的肌损害，如何处理？

刘梅林：

在他汀治疗过程中，一些对他汀特别敏感的患者，一使用他汀就出现肌痛、乏力等症状，应注意监测肌酶。如果肌酶升高伴随肌肉症状，要考虑与他汀相关的肌损害。如果肌酶升高超过正常上限的5倍，这是非常重要的指标，要停药观察。

但在实际临床工作中，一般肌酶升高到正常上限的3倍，就选择停药、减量或换药，谨慎应对。在他汀相关肌酶升高的过程中，建议将大剂量或强化他汀换成小剂量他汀。对于不能耐受他汀的患者，需要权衡获益与风险。如果他汀对生活质量的影响超过获益，也不鼓励坚持使用，或者仅使用很小剂量的他汀。

与此同时，对容易出现他汀相关肌肉症状或肌损害的患者，应注意寻找是否有其他潜在疾病，或者容易导致他汀不良反应的一些继发性因素，如甲状腺功能障碍、联合使用甲状腺药物。

此外，他汀相关的肌损害与剂量有关。我们知道，他汀剂量加倍，降低LDL-C的幅度只增加6%左右，但不良反应却增加3倍。我们强调使用他汀，绝不是说所有患者都无原则地使用大剂量他汀，减低他汀剂量也能减少他汀相关的肌肉症状。

心在线：他汀类药物对肌肉的影响是否相同？

刘梅林：

老年人在使用他汀过程中，除了剂量之外，也应该考虑他汀种类。现有的他汀对肌肉系统基本安全。不过，辛伐他汀在大剂量使用时，肌病或横纹肌溶解的发生几率增高，故应保持警惕。由于经细胞色素P450 3A4代谢，辛伐他汀更容易出现药物之间的相互作用，例如与大环内酯类抗生素、钙拮抗剂、胺碘酮合用时，不良反应可能增加。需要强调，应避免大剂量他汀和其他药物合用。

瑞舒伐他汀尽管不经过细胞色素P450 3A4代谢，肝脏和肌肉安全性较好，药物相互作用较少，但在大剂量时仍然有可能出现一些药物相互作用。根据临床经验，大部分患者，特别是老年人，使用10 mg瑞舒伐他汀就可以使LDL-C达标。在临床工作中，不一定要使用大剂量他汀，如果需要更强的降胆固醇治疗，可考虑与依折麦布合用，在增加疗效的同时，减少不良反应。

阿托伐他汀也是一种非常好的他汀，大量临床证据显示其肝脏和肌肉安全性。但在使用大剂量时，要考虑经细胞色素P450 3A4代谢的特点，合用相同代谢途径的药物时，要注意药物之间的相互影响。

心在线：对于他汀的安全性问题，有什么要特别提醒的关键点？

刘梅林：

在临床工作中，重要的是如何用好他汀，而不是因为担心对肝酶、对肌肉的影响，不使用他汀，忽略了对动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的整体管理。到目前为止，无论从一级预防还是从二级预防的角度看，他汀使患者获益，尤其是改善ASCVD患者长期预后的作用，是非常明确的。

在使用过程中应该明确，他汀类药物是安全的。为了减少不良反应，我们反对盲目使用大剂量或强化他汀治疗。但对于急性冠脉综合征、基线胆固醇高的患者，应积极使用强效他汀或强化他汀治疗，尽快使血脂达标。在他汀使用的过程中，除了症状之外，还应该定期监测肝功能、肌酶和肾功能。

如果患者的LDL-C达标，处于稳定用药的情况下，建议半年或一年复查相关指标。我们在强调他汀安全性、鼓励患者继续使用的同时，也应该做好监测工作，将他汀的不良影响降至最低。

关注用药安全的临床医生来讲药，感觉很贴切！

谢谢刘教授的他汀药物知识全面。中秋快乐！

太好了

老师讲得不错！赞！

好好学习

学习

很好，谢谢。

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学习了，谢谢1