肠道菌群失调与功能性腹泻的关系

肠道菌群失调与功能性腹泻的关系

胃肠病学和肝病学杂志 2014-09-16

作者：中国医科大学附属盛京医院消化内科    李琳  李岩

功能性腹污（functional diarrhea，FD）是指持续的或反复的排松散（糊状）便或水样便，且至少75%不伴有腹痛。功能性胃肠病罗马III诊断标准规定诊断前上述症状出现至少6个月，近3个月满足以上标准即可诊断。它是临床上常见的一种功能性肠病，目前研究表明，在中国FD的发病率为1.54%，显著低于西方国家，但在亚洲相对较高，严重影响了人们的正常生活和工作。FD的病因和发病机制复杂，研究发现，其患者粪便内肠道菌群的数量明显减少，且各细菌种比例明显失调，故肠道菌群失调对FD的作用得到越来越多人的共识。现就FD和肠道菌群失调的关系及应用微生态制剂治疗FD的疗效作一概述。

1、肠道微生态

人类肠道是一个庞大而又复杂的微生态环境，包括细菌、真菌、病毒、原虫等多种微生物，其所含微生物约占人体微生物总量的80%，且以细菌为主，将正常肠道内的这些微生物统称为肠道菌群（intestinal flora）健康成人肠道内细菌总数约为1014个，是人体组织细胞总数的10倍，大约由30属500种细菌定植组成，包括需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧菌，其中以厌氧菌为主，仅双歧杆菌和类杆菌就已占细菌总数的90%以上，而为数极少的致病菌为梭杆菌和葡萄球菌。正常人肠道内不同部位的菌群数量呈稳定状态，但各解剖部位之间差异较大。小肠内肠液流量大，将细菌在繁殖前便转运到远端回肠和结肠，故十二指肠和空肠相对无菌，主要菌种是革兰阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰阴性菌的数量开始增多，并超过革兰阳性菌，多为肠杆菌类和厌氧菌。通过回盲瓣，含菌量急剧增加，厌氧菌数量超过需氧菌的102～104倍，主要菌种为拟杆菌、真杆菌、双歧杆菌以及厌氧的革兰阳性球菌，在结肠中专性厌氧菌的数量甚至超过98%种类不同的肠道菌群按照一定的比例组合，各菌间相互拮抗，相互协同，在质和量上形成一种生态平衡。

2、肠道菌群的生理功能

肠道正常菌群与宿主之间相互依存，相互协调，处于动态平衡。大量研究表明，肠道正常菌群对宿主的生理、病理过程有着重要的影响，并具有十分重要的生理功能。

2.1 代谢功能 （1）结肠细菌可对食物残渣中的碳水化合物和肠道上皮细胞分泌的糖蛋白进行发酵分解，产生可被结肠吸收利用的乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸，促使肠道pH下降，有利于钙、铁和维生素D的吸收。其中丁酸被称为结肠细胞的主要能量来源，并有预防和抑制结肠癌、抗炎、抗氧化、修复肠黏膜防御屏障、调节内脏敏感度和肠道运动功能的作用。（2）肠道细菌可产生多种代谢酶，主要有水解酶、氧化还原酶、裂解酶和转移酶等，在乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴等药物的代谢反应中起重要作用。（3）肠细菌可通过分解蛋白质和尿素产生氨，并参与性激素的肝肠循环代谢。

2.2 提供营养 肠道正常菌群可合成大量人体所需的维生素等营养物质，如双歧杆菌可产生维生素B1、B2、B6、B12、叶酸、泛酸等多种维生素和各种氨基酸，大肠杆菌可产生维生素B1和维生素K。

2.3 肠道黏膜屏障作用 肠道内各菌群互利共生、密集定植于肠黏膜表面，形成一道天然的微生物膜屏障，并通过与致病菌竞争肠道上皮细胞黏附位点、消耗肠道营养物质、产生细菌素等机制阻止致病菌、条件致病菌的人侵、黏附和生长繁殖。

2.4 免疫抗炎作用 肠黏膜固有层可分泌具有局部抗感染作用的sIgA，sIgA是肠黏膜体液免疫的重要抗体成分。研究表明，鼠李糖乳杆菌和乳酸双歧杆菌可通过改变肠道黏膜细胞因子的环境，促进IgA的合成和分泌。另有研究发现，双歧杆菌可改善抗炎细胞因子IL-10和促炎因子IL-12相关产物的变化，从而发挥抗炎效应。

2.5 抗肿瘤作用 曾有报道，双歧杆菌冻干培养物能明显抑制肠肿瘤的发生、降低肿瘤的多态性、缩小肿瘤的体积，长期摄入双歧杆菌能明显抑制A0M诱导的细胞增殖、0DC活性和ras-p21肿瘤蛋白的表达，改善与肿瘤发生和癌前损伤相关的生理活动和细菌代谢。

3、影响肠道菌群的因素

对于健康人来说，人体和肠道内庞大而复杂的微生物群之间处于互利共生的平衡状态，研究表明，人的年龄、饮食结构、肠道动力情况、心理压力等均可影响肠道菌群。

3.1 年龄因素 随着年龄的增长，肠道菌群的平衡会发生改变。许多研究表明，老年人肠道内保护性双歧杆菌的数量减少，而肠杆菌科等潜在性致病菌种明显增多，进而导致肠道定植抗力下降、免疫功能减弱、肠道感染风险增高。

3.2 饮食 有研究表明，加入纤维的低渣饮食对保持肠的结构和功能有很好的效果。Salzman等均有报道，饮食种类能影响肠道菌群的组成，但具体机制尚未阐明。

3.3 肠道动力异常 小肠运动中的消化间期移行性运动复合波被认为是阻止肠道菌群失调的一种重要调控机制，当其作用减弱或消失，可致肠内容物滞留，导致细菌过度繁殖，进而出现肠道菌群失调。Pardo等研究也发现，小肠动力的改变可促进肠道菌群失调的形成。

3.4 心理因素 Lutgendorff等报道，心理压力能减少肠道内乳酸杆菌的数量，且能增加大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等致病菌的数量，导致肠道微生态失衡。

3.5 抗生素的应用 临床上广泛应用的广谱抗生素可抑制和杀灭肠道厌氧菌，导致肠道内细军数量、比例发生改变，进而出现肠道菌群失调，肠道定植抗力降低，严重时甚至发生二重感染和伪膜性肠炎。

4、肠道菌群失调

Sonnenburg等报道，过去10余年的研究显示，肠道菌群和宿主的健康状况有着非常密切的关系。随 着年龄的增加，机体受到饮食、药物、精神压力等因素的影响时，肠道菌群在种类、数量、比例、定位和生物特性上会发生改变，敏感肠道菌被抑制，而未被抑制的肠道菌快速繁殖，使其正常生理性组合被破坏，转化成病理性组合，所引起的临床症状称为肠道菌群失调症（alteration of intestinal flora），其发生率为2%～3%。目前引起肠道菌群失调的病因尚未完全明确，但认为与以下因素有关： （1）肠道原发疾病：如急慢性肠道感染、炎症性肠病、小肠细菌过度生长综合征等。（2）全身性疾病：如感染性疾病、恶性肿瘤、代谢综合征、结缔组织病、肝肾功能受损等慢性消耗性疾病。（3）其他：如抗生素的不规范应用、化疗及放疗后、各种创伤、多脏器功能衰竭（M0F）、胃肠道改道手术后、营养不良、免疫功能低下等。发生肠道菌群失调时，除了原发病的各种症状，还可在原发病的基础上出现腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等。其中，腹泻为肠道菌群失调的主要症状。

5、FD与肠道菌群失调

FD的病因和发病机制复杂，尚不十分明确，而肠道菌群失调被认为是其主要致病因素之一。曾有研究报道，排除细菌感染相关、肠道器质性疾病及反复使用多种抗生素治疗的慢性腹泻患者粪便中双歧杆 菌、肠杆菌和类杆菌均较正常对照明显减少。肠菌群失调导致FD的主要机制有：（1）正常情况下，肠道内以革兰阳性杆菌为主的某些细菌如双歧杆菌等，可竞争性与肠黏膜细胞结合形成一层生物学屏障，从而阻止致病菌和条件致病菌的侵害。当发生肠道菌群失调时，肠道内有益菌数量减少，致病菌数量增多，致病菌及其释放的内毒素可直接侵袭肠黏膜，导致肠黏膜屏障受损、通透性增加、分泌的局部抗感染性slgA含量降低，促使肠道致病菌及其抗原易于透过肠黏膜，通过激活肥大细胞，使其脱颗粒，释放组胺、5-HT、前列腺素、类胰蛋白酶等多种活性物质，进而使平滑肌收缩增强、肠道蠕动加快，导致腹泻的发生。Zyrek等研究发现，肠致病型大肠杆菌可抑制肠上皮细胞紧密连接蛋白Z0-2的表达，破坏肠黏膜屏障。（2）健康生理状态下，因胃酸作用及小肠蠕动较强，细菌通常难以在此定植。萎缩性胃炎及长期应用抑酸剂时，因胃酸过低可造成结肠内菌群，主要为类杆菌、双歧杆菌、韦荣球菌、肠球菌及梭菌等厌氧菌上移至小肠定植，导致小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SI-BO），又被视为肠道菌群失调的菌群横向转移。小肠内过度滋生的细菌通过发酵肠道底物产生氢气、甲烷、CO2等气体，可导致腹胀；同时还可使肠腔内结合胆汁酸盐水解生成的游离胆汁酸增多，而肠腔内缺乏胆盐，影响甘油单脂和脂肪酸的吸收，进而引起腹泻。

当发生肠道菌群失调时，肠道内细菌的菌种、数量、比例均发生改变，例如有益菌双歧杆菌减少，致病性肠杆菌增多，肠道内专性厌氧菌对致病性需氧菌定植的阻抗力减弱，肠道定植抗力降低，进而出现腹泻，而长期腹泻又可加重肠道菌群失调，二者互为因果。另外，国内外多项研究表明，男性FD的发病率高于女性，这可能与男性结肠转运时间较短、女性对液体和固体食物的延迟胃排空有关。Sorouri等研究发现，随着年龄的增长，FD的发病率升高。同时，体质量指数（BMI）≥18.5kg/m2、有消化道疾病家族史的患者更易患。

6、微生态制剂在FD中的应用

FD虽不至威胁生命，但已严重影响患者的生活质量。曾有对FD患者进行的SF-36量表评分研究发现，生理职能、一般健康状况、精力、社会功能和情感职能5项的分值均明显低于正常人（P＜0.05），而且一般健康状况评分下降最为显著。FD又属慢性腹泻，病程多较长，加之患者通常自行服用抗生素等药物错误性治疗，导致腹泻加重、延误病情，使患者的生活、工作、经济等诸多方面受影响，因此对FD的治疗尤为重要。

目前临床上针对FD治疗的研究热点是使用微生态制剂。通过细菌培养及分子检测手段已经证实，采 用微生态制剂可以明显改变成年人及婴儿肠道菌群的组成。微生态制剂是由可调节微生态失调、保持微 生态平衡、提高宿主健康水平或增进宿主健康状态的益生菌及其代谢产物和促进物质共同制成的制剂，其可达到防病治病、增进健康的目的。它包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）3大类，其中益生菌在临床上的应用最为广泛。现临床上多采用含有双歧杆菌、乳酸杆菌等具有生理活性作用的单联或多联微生态制剂。益生菌治疗FD的主要机制是改善肠道菌群失调，通过外源性补充肠道有益菌，恢复并增强肠黏膜屏障功能，促进肠黏膜固有层slgA的分泌，进而参与免疫调节；同时投入的有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌等具有竞争营养和黏附受体、免疫清除、抗炎等作用，并可通过分泌细菌素抑制致病菌的定植。

益生菌在对FD的治疗中起了重要的作用，国内外许多研究均支持这一观点。Brigidi等采用VSL-3 复合益生菌制剂给4例符合FD诊断的患者口服，治疗20d后，其中3例患者排便频次及粪便性状均恢复正常，且便培养显示治疗后便内双歧杆菌及乳酸杆菌的数量较治疗前明显增多（P＜0.01）。Andresen等曾进行过一项小样本初步研究，给予22例FD患者冻干乳酸杆菌胶囊每天2粒口服，4周后发现50%的患者症状完全缓解，粪便性状明显改善（BSFS: -0.3±0.2，P=0.04），排便次数明显下降[（-0.6±0.2）/d，P＜0.02]，且43%的患者排便频次下降幅度超过25%。国内萧树东等进行的一项前瞻性多中心随机对照临床试验中，给予69例慢性FD的患者冻干灭活嗜热乳酸杆菌制剂LB口服4周，研究结果显示总有效率达65.2%，且患者的排便次数减少，粪便性状恢复正常。王玉玲等将120例FD患者随机分 成两组，治疗组给予双歧杆菌活菌胶囊每次2粒，每天2次口服，另一组予蒙脱石散每次3g，每天3次口服进行对照，治疗4周后，双歧杆菌活菌胶囊治疗组有效率80%，蒙脱石散对照组有效率为63%，菌群调节剂能明显提高疗效（P＜0.05），且治疗组的起效时间明显短于对照组（P＜0.01）。另外，Ritchie等研究发现，对于消化道疾病的治疗，采用单种或多种益生菌的治疗效果无明显差异。这种不一致的结果，或许与不同年龄阶段肠道内菌群组成的不同，使用益生菌的种类、剂量、疗程等影响因素有关。

FD是临床上常见的一种功能性肠病，其病因及发病机制复杂，随着研究的深入，国内外多项研究发现，FD患者存在肠道菌群失调，提示其在功能性腹泻的发生、发展中起重要作用，并为其治疗提供了依据。目前采用微生态制剂治疗FD虽有一定的成果，但由于许多临床研究的样本量较小、可应用的微生态制剂种类繁多、各种微生态制剂研究的重复性、公认性低，需要更多的临床循证来支持。而且微生态制剂的联用与否、联用的种类、疗程、剂量等问题仍值得商榷。临床上应根据患者肠道菌群失调的程度，选用甚至联合应用合理的微生态制剂，实施个体化治疗方案。通过不断的临床探索和创新，为FD的诊治提供更全面的帮助。

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