阿德福韦酯致低血磷骨病及周围神经病1例

阿德福韦酯致低血磷骨病及周围神经病1例

药物不良反应杂志 2013-02-21 发表评论(2人参与)  分享

        病历摘要

       患者男，57岁，因双下肢疼痛、无力1年余，于2012年1月12日入院。患者12年前发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性。4年前，患者被诊为肝硬化合并腹水，医师予阿德福韦酯10 mg/d口服抗病毒及对症治疗后，患者症状好转，并继服阿德福韦酯。

       16个月前，患者自觉双下肢不适。13个月前，患者发现晨起双足肿胀、疼痛，以脚踝以下为重，无眼睑水肿和全身水肿，二便正常。1年前，患者于复诊时发现血清碱性磷酸酶（ALP）升高。近半年来，患者双下肢疼痛逐渐加重，且向上延伸，活动时明显，行动受限。患者既往有高血压病史20年，服用氨氯地平、氯沙坦治疗，血压基本正常；无烟酒嗜好。

       入院体格检查：双下肢肌力4级，腱反射减弱，四肢手套、袜套样痛觉减退，病理反射（-）。病毒学检查示：HBsAg及乙肝病毒（HBV）e抗体（+），HBV DNA 811 copies/ml。生化检查示：血磷0.59 mmol/L，血氯122 mmol/L，余正常。腰椎穿刺检查无异常。腹部超声及CT检查示：肝硬化、脾大、门静脉高压、胆囊结石。肌电图检查示：神经源性损害（轴索损害为主，感觉及运动纤维均受累）。左侧髋关节、双踝关节X线检查示：髋关节、踝关节退行性改变，轻度骨质疏松。超声骨密度测试仪检查：右足部骨密度T值为-3.6，Z值为-1.7，提示骨质疏松。

       入院后予营养神经、控制血压、保肝及阿德福韦酯10 mg/d抗病毒治疗，但患者症状无明显好转，且出现下肢疼痛无力。综合临床、实验室及影像学检查结果，诊断为乙型肝炎肝硬化、周围神经病（药物性）、低血磷骨病、高血压，转至北京地坛医院。

       2月9日，北京地坛医院诊断为阿德福韦酯相关性低血磷骨病和周围神经病，停用阿德福韦酯，改为恩替卡韦0.5 mg/d口服。患者双下肢疼痛逐渐好转，行走功能逐渐恢复。

       1个月后，患者能独立行走，复查血磷水平正常。3个月后，患者双下肢疼痛消失，肌力正常，HBV DNA＜500 copies/ml，骨密度复查示：右足部骨密度T值为-1.2，Z值为-0.3，骨质疏松好转。

       4个月后，患者仍有四肢手套、袜套样痛觉减退，肌电图示：神经源性损害（感觉纤维受累为主）。

       最后诊断：乙型肝炎肝硬化，药源性低磷血症，低血磷骨病，周围神经病。

        讨论

       阿德福韦酯在体内主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排泄。当其剂量过大或药物转运蛋白功能异常时，可致近曲小管细胞内药物浓度升高，造成线粒体损害，肾小管功能障碍，对磷的重吸收减少，导致低磷血症。

       既往研究显示，阿德福韦酯导致的低磷血症呈时间依赖性，且与剂量有关，剂量越大，低磷血症出现越早。阿德福韦酯10 mg/d治疗慢性乙肝相对安全，低血磷（＜0.65 mmol/L）的发生率仅为0.5%～1.1%。然而，最近有文献报告，在阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的患者中，血磷＜0.81 mmol/L者达16%。

       慢性低磷血症最常见的临床表现为骨质疏松，临床上称为“低磷性骨病”等。主要表现为肌无力、骨痛、骨密度降低、ALP升高。严重的低磷血症还可导致横纹肌溶解、神经功能障碍等。

       本例患者除有低磷性骨病外，还有明显的周围神经病表现，肌电图提示周围神经损害以感觉神经轴索为主。关于低磷血症导致的周围神经病早有报道，其多发生在胃肠外静脉高营养治疗的患者中，与低磷血症造成的神经细胞能量供应不足，神经功能损害有关。但检索国内外数据库，尚无关于阿德福韦酯致低磷性周围神经病的报告。

       该患者停用阿德福韦酯后血磷很快恢复正常，低磷性骨病好转，肌力恢复正常，但四肢感觉减退无明显好转。复查肌电图发现，周围神经尤其是感觉神经仍有明显损害，提示该药导致的低血磷可逆，但低血磷所致的器官损害，尤其周围神经损害不能很快完全恢复。

       该病例提示，在阿德福韦酯治疗期间应定期进行相关检查，尤其要注意血磷监测，即使血清肌酐水平正常的患者也可能发生严重的低磷血症。低磷血症常可导致低磷性骨病，也可以导致周围神经病，值得警惕。

病例来源：《药物不良反应杂志》2012年第6期
作者：首都医科大学宣武医院神经内科王敏；首都医科大学附属北京地坛医院肝病科 蔡皓东 郭丽珠

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