药物性肝损害防火墙

123456 · 发表于 2014-9-29 20:55:33

药物性肝损害防火墙

医药经济报2014年9月24日A08版 ■陈明（福建中医药大学附属第二人民医院药学部）

　　“两种或两种以上药物合并使用时，可因药物本身毒性累加或在代谢过程中产生新的肝毒性物质而引发肝损害”
　　近年来，药物性疾病(Drug-induced disease)日益引起医药界的重视。药物性肝损害(Drug-induced liver lngury，DILI)，又称药物相关性肝损害(Drug-related hepatotoxicity，DRH)，作为较为常见且易出现严重不良反应的药源性疾病备受人们关注。为规范DILI诊断、评估和处理，美国胃肠病学会（ACG）于今年7月刊发全球首个DILI临床实践指南。而作为临床药师，更应对药物性肝损害有足够的认识和了解。
　　
　　三类高发药物
　　
　　资料显示，我国药物性肝病约占急性肝炎住院患者的10%，药物性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%，老年人更可达20%以上，而药物性肝损害亦是引起肝功能异常的常见原因。2000年~2005年6月，全国13个地区16个中心回顾性调查成年住院病例。数据显示：急性药物肝损伤1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年龄平均45±16岁，重症药物性肝损伤80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供关联性研究：极可能占14.3%，很可能占39.6%，可能占40.9%，可能无关占3.8%，无关占1.3%。
　　而抗结核病药、中药制剂和免疫抑制剂是引起肝损害最常见的药物，近70％的药物性肝损害为这三类药物所致。其中，中草药导致肝损害占所有药源性肝损害的23%~33%。而中草药的安全性亦已引起国内外广泛关注和重视。据统计,约有100多种中草药和30余种中成药可引起肝损害。
　　
　　三大高危因素
　　
　　高危人群药物性肝损伤的高危人群包括老人、幼儿、妊娠妇女、肝病患者、营养不良以及免疫功能紊乱者(如人类免疫缺陷病毒携带者和感染患者以及系统性红斑狼疮患者等)。年龄、性别、对药物敏感性、免疫状态、病理状态等不同，对药源性肝损害的影响也不尽相同。
　　一般来讲，药物性肝损害多见于女性。对乙酰氨基酚的肝脏损害患者中有79%为女性，因个体差异导致的药物反应也有73%是女性，但具体机制目前尚不清楚。而妊娠可加重肝脏负担，妊娠期内使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。
　　新生儿由于体内肝药酶系统发育不全，使用维生素K、抗疟药、解热镇痛药后可引起黄疸，甚至诱发核黄疸。
　　老年患者则因肝肾功能减退、肝血流量降低、微粒体酶系统活性降低、解毒能力下降、靶器官对某些药物作用的敏感性增高等原因，发生药源性肝损害的概率较大。
　　而特异体质者对一些药物的敏感性增加，导致药物变成有毒物质引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关，如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为毒性大的乙酰肼，造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多、过快而使其肝毒性增大。有慢性肝病、肾功能不全、免疫功能低下和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性，如肾功能损害者对别嘌呤醇的易感性增加、类风湿性关节炎患者对阿司匹林的易感性增加等，都加大了药物对肝脏损害的机会。
　　联合用药两种或两种以上药物合并使用时，可因药物本身毒性累加或在代谢过程中产生新的肝毒性物质而引发肝损害。四环素类抗生素和磺胺类药物合用会加重肝损害；利福平作为一种药酶诱导药，与异烟肼联用时，可通过增加乙酰肼的产生而增强异烟肼的肝脏毒性作用，严重者可导致重症肝炎，甚至死亡；解热镇痛药、甲氨蝶呤、异烟肼与乙醇同时应用会增加对肝脏的毒性；口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积，造成肝损害。
　　中草药传统认为中草药为天然药品，安全无毒，长期以来深受医生和患者的欢迎。近年来，随着国内外对中草药的广泛应用和对中药毒理学的深入研究，发现中草药引起肝损害的病例逐渐增多。涉及药物有青黛、白藓皮、山豆根、雷公藤、独活、淫阳藿、马兜铃、黄药子、柴胡、何首乌、苍耳子等。中草药所致药物性肝炎的机制以中毒性肝损害为主，中草药中的生物碱、毒性植物蛋白等作用于细胞色素P450的2El亚型(CYP2E1)引起脂质过氧化消耗谷胱甘肽，损伤线粒体，或与组织DNA(RNA)酶和蛋白质结合引起肝细胞坏死和凋亡等。
　　
　　判断与排除
　　
　　那么，临床上，药师应如何判断与排除药物性肝损害？
　　判断药物性肝损害应注意以下几点：①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可＜5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可＞90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降＞50％(高度提示)，或30d内下降≥50％；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
　　对符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。
　　而排除药物性肝损害可以参考以下标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期＞15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤＞30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降＜50％；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降＜50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
　　如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。