特发性肺纤维化IPF的治疗药物吡非尼酮已获批上市

吡非尼酮，英文名：pirfenidone，是1980年代美国Marnac公司开发，1990年代Marnac公司将吡非尼酮在日本、台湾、韩国的开发权许可给日本盐野义公司，将美国和欧洲权利转让给Intermune公司。2001年上海睿星基因技术有限公司与美国Intermune公司，日本盐野义制药株式会社同步开始开发吡非尼酮作为抗特发性纤维化的新药物。多项动物实验模型显示吡非尼酮能够有效抑制博来霉素、放射性等导致的肺纤维化，2005年中国国家药监局批准进入临床试验。在人体试验中显示中耐受性较好，主要副作用为光敏。2008年底吡非尼酮在日本获日本药监局批准上市（商品名Pirespa），2011年在欧洲获药监局批准上市（商品名Esbriet），2011年9月上海睿星基因获中国药监局批准1.1类新药证书，2013年底在关联公司北京康蒂尼药业获中国药监局批准上市（商品名艾思瑞）。吡非尼酮是目前全世界唯一被批准上市的治疗特发性肺纤维化的药物。

药品名称
吡非尼酮

别
名
Pirespa（日本）、Esbriet（欧洲）、Etuary（中国）

外文名称
Pirfenidone

主要适用症
治疗特发性肺纤维化（IPF）

用法用量
每天3次，每次200mg，温水送服（Etuary）

剂
型
片剂（Pirespa、Esbriet）、胶囊（Etuary）

开发公司
美国marnac公司、日本盐野义公司、中国北京康蒂尼药业有限公司

规
格
267mg（Esbriet）、200mg (Pirespa)、100mg（Etuary）

2药代动力学

Pirfenidone有很好的口服生物利用度，可以穿过血脑屏障，主要由肝脏代谢，皮肤的真皮层也可代谢pirfenidone。

3临床试验

2014年2月25日, 美国InterMune公司宣布最新的ASCEND研究的顶线数据，这是一项评估吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）的III期临床试验，主要研究终点为从基线到第52周的用力肺活量（FVC）占预计值百分比变化（rank ANCOVA，P< 0.000001）。结果显示显示服用Esbriet12个月后显著降低IPF病情进展。此外，两个关键的次要研究终点包括六分钟步行试验距离（6MWD）变化（P = 0.0360）和无进展生存期（PFS）（P = 0.0001）也显示了显著的治疗效果。在用药小于3个月时，观察到具有统计学意义的治疗效果。
吡非尼酮的治疗效应主要是通过比较吡非尼酮组和安慰剂组的患者在治疗前后的FVC的变化或死亡的比例进行计算。个体患者的FVC出现10％的下降被认为有临床意义并且高度预示死亡。在基线与52周期间FVC没有出现下降的患者数量比例，吡非尼酮组比安慰剂组增加了132.5%。吡非尼酮治疗延缓IPF患者的肺功能下降。 此外，6MWD和PFS作为两个关键的次要研究终点。从基线到第52周的6MWD的变化作为运动耐受性的评估指标。个体IPF患者出现50米递减的行走距离被认为是死亡率的独立预测因子。在ASCEND研究，在6MWD出现50米或以上距离下降的患者数量比例上，吡非尼酮组比安慰剂组减少了27.5％。
无进展生存是一个死亡或疾病进展事件之前的时间量度。一个无进展生存事件在ASCEND研究方案中的定义为出现以下任何一项：死亡，FVC占预计值百分比下降10％或以上，或6MWD下降50米或以上。在ASCEND研究中，与安慰剂组比较，吡非尼酮组降低死亡或疾病进展风险达43％。
合并汇集1247例病人的四个三期临床试验（ASCEND+CAPACITY）的预先指定的死亡率进行分析，显示吡非尼酮组（服用52周/12个月）比安慰剂组在全因死亡率的风险上降低了48 ％。另外，合并汇集分析显示吡非尼酮组比安慰剂组在治疗出现IPF相关死亡率的风险上降低了68％。
5安全性和副作用
在ASCEND研究，吡非尼酮显示良好的安全性和耐受性。在吡非尼酮组发生率高的最常见的不良反应为胃肠道反应（如恶心，
消化不良）和皮肤有关的症状（如皮疹）。胃肠道反应和皮疹一般是轻微到中度，可控制并且是可逆的，很少会导致治疗中止。出现转氨酶水平高于至少正常上限3倍的患者比例，吡非尼酮组为2.9％和安慰剂组为0.7％，在一般情况下，是可以控制并且是可逆的，和之前的吡非尼酮CAPACITY临床研究中观察到的结果类似。